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神经病学——展望下一个十年（二）

癫痫作者：AnnamariaVezzani癫痫是一种毁灭性神经系统疾病，影响全世界约1%的人口。在过去的十年，作为一名癫痫实验领域的基础科学工作者，我见证了与痫性发作及其复发基本机制相关的重要新知识的出现，而发作性、复发性是癫痫的主要特点。动物模型研究和体外脑细胞和切片研究有助于深化我们对癫痫发病机制相关分子和途径、以及大脑重新建立平衡和促进修复等适应性改变的理解。这些机制为探索可能的靶向药物和生物标志物的发现提供了宝贵资源。不幸的是，新疗法的开发滞后于基础研究的进展。约40%癫痫患者的抽搐可以被现有的抗癫痫药物（AEDs）控制。即使在治疗反应良好的患者，AEDs也主要控制痫性发作的症状，而且会产生严重副作用。新一代的治疗需要具有疾病修饰作用，以阻止或逆转癫痫的进展，或者阻止易感人群的发病。这些未满足的临床需求是未来十年转化研究的重点。此外，研究正在积极寻找预测癫痫发病、预后和药物治疗反应的EEG、影像学和血液循环生物标志物。生物标志物对于开发新一代靶向治疗癫痫或癫痫高危患者大脑病理过程的药物具有重要作用。在未来几年里，大量努力将致力于解决并发症的病理机制，例如认知功能障碍、抑郁和自闭谱系疾病，这些并发症严重影响癫痫患者的生活治疗，特别是儿童患者。在临床前研究中，改善成人和儿童癫痫动物模型对促进生物标志物认证和药物开发非常重要。此外，人们正在开发一些新方法，包括使用简单模式生物如斑马鱼（Daniorerio）模拟急性发作和遗传性癫痫，以及通过诱导多能干细胞重新编程产生患者特异性神经元，以便于开发以细胞为基础的新药。最后，诊断和研究工具也在技术革新。包括更精密的监测和预测患者癫痫发作的EEG记录模式、光遗传学为基础的阻止发作的方法、提供所需药物的新装置和改良或新型无创性分子脑成像方法。这些设备，加上越来越敏感和信息化的组学和遗传学方法，将不仅有助于我们提高对复杂疾病多个方面的认识，还能显著改善患者的治疗选择。离子通道病作者：StephenG.Waxman经典抗癫痫药苯妥英钠于近一个世纪前被发现。当苯妥英被应用于临床实践时，它的作用方式是不为人知的，但现在我们知道它很大程度上通过阻断钠通道发挥作用。自从苯妥英钠以来，一系列作用于离子通道的化合物已经被开发出来。最大的挑战是通过改变生活方式促进大脑健康。在过去的十年，进步的脚步越来越快。遗传学、离子通道生物学和神经病学的合作，为我们对离子通道及其在人类疾病中的作用的理解产生了巨大而深远的影响。癫痫样疾病越来越多地涉及离子通道，钠通道已被证实在许多疾病中有病理作用，包括肌强直、周期性麻痹、偏头痛和周围神经病。离子通道病是由编码特异性离子通道的基因突变导致的疾病，对此研究已经明确钠通道如Nay1.7（由SCN9A编码）在人类疼痛的关键作用。特异性阻断钠通道某种亚型而保留其它亚型的治疗性分子正在研发。原子水平分子模型的先进技术以及经典细菌钠通道晶体结构的破解，将分子药理学推向新的水平。未来十年的发展将更加令人兴奋。在我看来，我们很可能会看到这些进展迅速转化到治疗领域。我预测，在未来十年内，新型靶向作用于周围性分子，如钠通道Nav1.7、Nav1.8和Nay1.9，以及更加有效的疼痛治疗方法将进入临床领域。由于目标分子对外周疼痛信号神经元电产生至关重要，但在大脑几乎没有作用，这种新药不会影响大脑，因此也不会产生中枢副作用，如镇静、意识模糊、共济失调或复视，也不会成瘾。我还期待新的以基因组学为导向的治疗慢性疼痛的方法，使药物能够与患者的基因组组成相匹配，将疼痛治疗由“试错”转变为“一次解决”。最后，我相信很快会发现神经系统其他通道病。有证据表明，多发性硬化（MS）患者的浦肯野神经元表达Nay1.8钠通道，正常情况下后者不会在小脑表达。这种异常表达使至关重要的小脑输出神经元发生紊乱，导致临床功能障碍。动物模型试验已经显示离子通道病导致的一些症状可以通过阻断这些异常分子而得到缓解。希望这些发现将为其新靶向治疗的发展提供依据。自身抗体相关疾病作者：SvenJariusandBrigitteWildemann在过去的十年，我们已经发现许多自身抗体相关神经系统疾病，而且仍在增加。尤其重要的是水通道蛋白-4（AQP4）的发现，它是中枢神经系统内最丰富的水通道，视神经脊髓炎患者体内抗体的靶点；以及边缘叶脑叶患者N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和电压门控钾通道（VGKC）复合蛋白LGl1和CASPR2抗原的发现。AQP4-IgG抗体检测在MS鉴别诊断中极其重要，特别是存在视神经炎、脊髓炎（大多数为纵向长节段）和/或脑干脑炎时，因为一些治疗已经显示对MS有效，例如，IFN-p、那他珠单抗和芬戈莫德，但对AQP4脑脊髓炎无效甚至有害。NMDAR-IgG和VGKC复合IgG检测的应用使对免疫治疗有效的脑炎的识别成为可能。在AQP4和NMDAR脑脊髓炎，相应抗体的直接病理作用高度相似，而且治疗和预后也已明确证实。但是，具有鉴别诊断意义的其他抗体的病理作用还需要进一步研究。过去十年识别的抗神经元活性抗体还包括脑炎中的AMPAR、GABABR、GABAAR、甘氨酸受体、mGluR5和DPPX抗体；小脑炎（又称“水母头共济失调”）中的Homer-3、CARP、PKCy和ARHGAP26抗体；重症肌无力的LRP-4和神经性肌强直患者的CASPR2抗体。此外，抗AQP4阴性脊髓炎和视神经炎和急性播散性脑脊髓炎患者中还发现了新的抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体。神经科学领域未来的挑战包括科研、教学和患者医疗之间的平衡。目前的进展极大方便了神经系统自身免疫疾病的实验室诊断。但是，可用抗体标志物数目的迅速增长也为诊断带来了挑战。现在，许多商业和内部分析都在使用，其中一些可能敏感性和/或特异性不够。考虑到潜在的错误检测结果对治疗预后影响极大，未来的研究应该不仅注意识别新的抗体标志物，还应关注开发高标准的免疫检测。在这种情况下，需要将重点放在对最重要的新自身免疫抗体进行标准（国际性）实验室间的对比试验，以及建立必要的制度，并由不相关的制造商进行。许多新描述的低自身抗体患病率与医生日常实践中需要进行的高检测数目之间的差异造成一种特定的威胁，医生总是希望给患者提供最全面的诊断。但是，即使应用特异度最高的检测方法，在大量非选择性患者中检测罕见抗体也存在使假阳性率升高的风险。因此，似乎有必要指定神经系统自身抗体检测指南，告知非神经免疫领域的医生抗体检测的指征。广义神经病学作者：MichaelWeller在过去的十年中，神经病学领域发生了翻天覆地的变化，主要从诊断学术性和专业性到基础广泛的临床学科的多个分支和亚专业，越老越注重创新性和靶向治疗措施。未来十年，无疑将看到临床学科更大的变化和挑战，它结合了社区水平患者的医疗与高度专业化、复杂的干预措施，跨越广泛国家范围内高度不同的医疗保健系统和资源。一些神经病学核心领域已经看到、并将继续看到巨大的治疗进展，包括PD患者的脑深部电刺激和其他介入治疗，MS高度有效（但也有潜在危险）的免疫治疗，早期综合干预的重新出现，以及卒中的神经康复领域。其它前途光明的领域包括那些与相邻学科紧密合作的领域，合作比竞争模式带来更多的希望。例如痴呆，神经病学家和精神病学家、老年医学专家合作，确定如何分配临床研究、治疗和护理工作，以及如何准备应对老龄化社会这一重大社会经济挑战。神经肿瘤学是一个典型的多学科领域，我们预测在技术性（特别是神经外科）和免疫治疗方面将取得重大进展。神经病学领域未来的挑战包括研究、教学和患者医疗的平衡，和对神经科医生的主要职责不可避免的重新定义。我们需要评估临床检查技能的重要性，以及在神经科相关的专业技术，如超声、脑电图、神经肌电图。此外，我们必须对增加的诊断资源项目成本和收益进行权衡。

梅斌

免疫相关肝炎诊断与管理八问

导读免疫检查点抑制剂（ICI）作用于自身免疫系统，使其释放抗肿瘤免疫应答，在癌症治疗中带来巨大希望的同时，也导致了大量新的自身免疫性不良事件。免疫相关不良事件（irAEs）最常影响皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官和肺。据报道，大概1％-17％的ICI使用者会发生肝毒性，具体的发病率会随药物种类而变化。虽然肝炎多为低级毒性，但仍会发生3级和4级肝毒性。在这里，我们将回答有关免疫相关肝炎（irH）的常见问题，以帮助识别和管理这一重要irAE。一、在开始接受肿瘤免疫治疗之前，应进行何种评估？●在患者开始服用ICI之前推荐了解病人的病史（注意自身免疫性疾病、传染性疾病或特定器官疾病）和详细的酒精使用史（包括对乙酰氨基酚和草药补充剂的相关药物）。●在预处理的物理检查中，应寻找晚期肝病的迹象，包括蜘蛛血管瘤、掌状红斑、男子女性型乳房、腹水、水母头征、脾肿大或黄疸。●还应考虑进行血液检查（包括全血细胞计数，综合代谢检查，促甲状腺激素，血红蛋白A1c，游离甲状腺素，肌酸激酶，乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗体和核心抗体筛查，丙型肝炎病毒抗体，巨细胞病毒抗体，CMV抗体，T点检测，人类免疫缺陷病毒检测和空腹血脂谱），同时应在基线和每个肿瘤免疫治疗周期时抽取肝脏化学物质，转移酶水平升高通常是irH的唯一指征。●如果在癌症分期时腹部成像提示潜在的肝硬化，应考虑通过肝活检或肝弹性成像（无肝转移的患者）确诊，但不一定需要在开始肿瘤免疫治疗前完成。二、已经报道的免疫相关肝脏不良事件有哪些，它们是如何呈现的？●免疫相关肝毒性的临床和组织病理学表现有显著的可变性，重要的免疫相关肝毒性临床特征包括碱性磷酸酶、胆红素快速上升，转氨酶的无症状升高，凝血障碍、肝性脑病的发展、腹水或其他肝病症状，其中转氨酶的无症状升高是免疫相关肝毒性最常见的初始表现。●表1例举了目前肿瘤免疫治疗临床试验中报告的不同药物、癌症类型的肝毒性。临床试验将免疫相关肝毒性分为了碱性磷酸酶（ALP）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，丙氨酸转氨酶（ALT）升高或肝炎。表1.肿瘤免疫治疗临床试验中报告的不同药物、癌症类型的肝毒性●无论转氨酶的变化程度如何，Child-Pugh分级的变化都应被视为严重的免疫相关肝毒性。因此在肿瘤免疫治疗过程中，对Child-Pugh分级的监测至关重要。●右上象限的疼痛是孤立型irH的一种罕见的表现，并且可以表明胆道梗阻，但还需要进一步的研究。三、肿瘤免疫治疗开始后多久会出现irH？●一般在ICI治疗后约6-14周开始出现转氨酶升高，但具体的发病时间似乎还取决于癌症和ICI类型，比如纳武利尤单抗治疗肺癌大致25周时可能出现irH，但在治疗黑色素瘤时可能4周就会出现，而帕博利珠单抗治疗肺癌可能19周出现irH。●免疫相关肝毒性也可能在处理其他irAE而进行糖皮质激素减量时发生。四、诊断irH的病史、体格检查和评估的关键组成有哪些？●除了需要进行肝脏活检的组织病理学特征评估外，irH的诊断还取决于临床和实验室检查结果。●病史包括：（a）饮酒量及持续时间（b）是否存在乙型和丙型肝炎的风险因素（c）是否存在非酒精性脂肪性肝病的危险因素（d）既往是否接受化疗（e）是否使用其他肝毒性药物●ICI引起的肝炎通常没有体检结果，但体格检查可发现严重肝损伤的迹象（如腹水、水母头征、肝肿大、黄疸、巩膜黄疸）。●评估可根据肝脏生化检查、肝脏活检进行，另外美国临床肿瘤学会指南建议考虑肝脏自身抗体检测（抗核抗体、抗平滑肌抗体和肝/肾微粒体），但irH患者中这些抗体的存在（或不存在）不会改变管理，其在该人群中的临床意义尚不清楚。●另外，ICI治疗的癌症患者的肝炎差异性较为广泛，在诊断时要注意鉴别：（a）肝癌进展或超进展（b）EBV、CMV、A/B/C肝炎病毒等急性感染，尤其是既往发生过irAE或其他原因而免疫抑制的患者（c）任何接受新药物治疗而导致的药物引起的肝损伤（d）与转移性癌症相关的血栓栓塞，如门静脉血栓形成（e）无治疗干预的突然发生和快速恢复，由低血压等导致的休克肝（f）酒精引起的肝炎（g）肌炎（h）免疫介导肝炎五、典型的治疗方法有哪些？严重的肝脏疾病的治疗较为复杂，需要多学科团队管理。SITC、ESMO、ASCO-NCCN都出台了irH的管理方法（表2）。糖皮质激素是疑似或确定的irH的一线治疗选择。对于门诊患者，可以首先每天用泼尼松60mg治疗，并在2个月内缓慢逐渐减量；对于住院患者的4级患者或对泼尼松不完全反应的患者，可以采用静脉注射0.5-1mg/kgbid。而那些对糖皮质激素完全不反应或减量时病情加剧的患者，可以选择硫唑嘌呤、霉酚酸酯或他克莫司。表2.irH的管理方法六、使用糖皮质激素治疗irH时，有哪些注意事项？糖皮质激素具有广泛的免疫抑制作用，有一系列副作用，对患者抗肿瘤免疫的影响尚不可知。在可快速排除其他诊断前，应避免经验性使用糖皮质激素。七、irH患者的预后如何？大多数患有irH的患者都可通过免疫抑制剂来解决肝炎性损伤，并且长期预后良好。先前患有irH的患者未来是否仍然存在并发症风险尚不清楚。目前关于肝硬化患者的irH风险和结果的数据很少，这些患者应该谨慎管理。八、irH患者的是否可以重新开始肿瘤免疫治疗？任何与ICI无直接关系的肝炎患者都可考虑重新开始治疗。其中1级irH不需要停止治疗。通过针对一种途径（例如CTLA-4）治疗而发展为肝炎的患者不一定会从针对另一途径（PD-1/PD-L1）的治疗中发展为irH，但不推荐使用同一类药物再治疗irH患者。参考文献：ReynoldsK,ThomasM,DouganM.DiagnosisandManagementofHepatitisinPatientsonCheckpointBlockade.Oncologist.2018Sep;23(9):991-997.

吴俊本

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