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先天性巨结肠--省科技进步二等奖

先天性巨结肠基础与临床的系列研究中国医科大学附属盛京医院小儿外科卫生部小儿先天畸形重点实验室王维林张树成白玉作高红王伟张志波黄英曲日斌王练英一、立题依据中国医科大学附属盛京医院小儿外科张树成先天性巨结肠（Hirschsprung’sdisease,HD）是儿童期最常见的先天性消化道畸形之一，发病率约为1/5000~1/2000。其最主要的病理改变是结肠远端肠壁内神经节细胞缺如；临床表现为慢性便秘，严重影响儿童的生理发育。在80年代早期，由于人们对HD的认识尚不完善，HD的病死率相当高，随着科学技术的不断进步和学者们对HD病因病理的探索，目前HD的病死率几乎为零，尤其是近年来微创技术的飞速发展，为巨结肠的治疗带来了突破性的进展。但由于先天性巨结肠发生的多因素性和病理改变的复杂性，虽然多数病例治疗后效果满意，但是部分病例术后仍存在不同程度的排便功能障碍，严重影响患儿的身心健康和生活质量，给患儿家庭和社会带来沉重的负担。因此对于HD有待更深一步的研究。首先是病因病理等基础方面，随着分子生物学技术的高速发展，应用基因芯片，PCR等技术对HD致病基因进行筛选和鉴定，确定其候选基因，一方面可以对HD的发病机理进行完善，另一方面还可以针对这些候选基因，在产前进行筛查，如果有条件还可以同时进行基因治疗，以达到早期预防，早期诊断和早期治疗的目的。同样对于HD病理改变的研究目的也不仅仅在于探讨其病因，更重要的是可以指导临床治疗，尤其是对于术后部分病例存在的排便功能障碍，发病机制普遍不清，治疗效果也不尽人意，因此如果能对这些改变的病理改变进行研究，因病施治，对因处理，相信效果能更加满意。其次是临床治疗方面，关于HD的治疗，目前外科手术是普遍认可的方法，而且多数效果满意，尤其是1998年以后，经肛门一期根治术的建立使HD的外科治疗趋于大同，但是即使如此，部分病例的排便功能障碍问题仍然没有解决，严重影响患儿的身心健康和生活质量。为了减轻或者根除患者的病痛，首先就要对患者的排便情况，排便相关因素的状态有个清醒的认识，对于各种排便功能障碍的类型、程度进行正确的评估，对于制定针对性地治疗策略以及预后的评价都具有重要的意义。本研究从九十年代初开始，在国家自然科学基金，省部级基金资助下对HD的上述关键课题从基础到临床进行系列研究，旨在对HD的胚胎发育、病理改变和术后功能学改变进行深入研究，全面了解排便功能障碍给患儿、家长乃至整个社会带来的严重影响，为针对病因进行孕前及产前干预及预防提供依据。对HD术后制定针对的治疗措施，这对于降低出生缺陷，加强人口素质，提高生活质量具有重大意义。二、国内外同类研究的现状与比较1.HD致病候选基因的筛选和鉴定关于HD致病候选基因的研究一直是本领域得研究热点，早在80年代，学者们就已经开始尝试用原始的PCR技术对HD的候选基因进行筛选，但由于受到技术水平的限制，所得结果单一，而且人力物力财力耗费较大，随着分子生物学的高速发展，PCR－SSCP，PCR－DGGE，DNA测序等新技术手段的不断涌现和广泛应用，为HD候选基因的研究提供了新的契机，学者们通过大量的实验初步筛选出与HD发病有关的若干基因，比如RET，Pax3,Sox10,EDNRB等，AngristM发现先天性巨结肠中RET的突变频率低，提示先天性巨结肠的易感性与其它的遗传因素和环境因素相关，RET的基因型与病变表型间无明显关系。LangD研究表明Pax3通过Sox10激活c-RET基因的表达，该基因常在HD中变异。本研究自90年代开始，在国内率先应用PCR－SSCP技术对RET基因在巨结肠中的表达进行分析，发现中国散发HD长段型有RET基因突变,进而推测原癌基因RET与先天性巨结肠症的发生有关。SIP1（Smad-interactingprotein1）是一个Smad相互作用的、有多个锌指结构的蛋白，属于δEF1家族成员，具有特异性DNA结合活性。SIP1由位于2q22区的ZFHX1B基因编码，是国外近几年才开始研究的与HSCR相关的基因。有报道在HSCR合并智力发育障碍、小头颜面畸形的患者中发现了ZFHX1B（SIP1）的基因突变。Amiel等研究了19例HSCR合并智力发育障碍的患者，发现其中8例存在大片段的SIP1基因缺失或提前出现终止密码子。Nagaya等]在综合征性HSCR患者中也发现SIP1基因的突变，并且大多发生于SIP1基因的第八外显子。故SIP1基因是研究HSCR遗传因素的热点。我们应用PCR-SSCP和DNA直接测序技术，对50例HSCR病例、30例正常健康人外周血SIP1基因编码区的10个外显子，进行了点突变与单核苷酸多态性的检测与分析，发现HSCR有SIP1基因突变，提示SIP1基因与HSCR的发病存在一定程度的关联。2.HD的发病机制和病理形态基础HD最主要的病理改变是结肠远端肠壁内神经节细胞缺如，但是造成本变化的原因至今尚不清楚，目前存在诸多学说，比较统一的是肠神经嵴干细胞迁移学说，认为神经节细胞缺如的根本原因是胚胎发育阶段肠神经嵴干细胞迁移，分化或增殖障碍。任何引起肠神经嵴干细胞迁移，分化或增殖障碍的病理改变均可能导致HD的发生。因此学者们对发病机制和病理形态基础进行了大量地探索，并取得了令人瞩目的成绩。BondurandN等研究发现SOX10和endothelin3信号系统在HD中的表达异常，提示该信号在维持肠神经系统的持续分化增殖方面意义重大，可能参与了HD的发生。AndersonRB等发现，细胞外基质成分如细胞黏附分子11，层粘连蛋白(laminin)，纤粘连蛋白(fibronectin)等在巨结肠时表达缺失，可能与诱导肠神经嵴干细胞迁移障碍有关，因此也可能参与了HD的发生。神经营养因子及其受体家族是近年来研究较多的热点之一，可能与神经元的发育成熟有关，为神经元发育所必需，其表达异常可能导致神经元的营养障碍，坏死，产生神经节细胞缺如。根据这一假说，本研究较早在国内应用免疫组化，RT-PCR等技术应用RT-PCR技术探讨神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)及其受体(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)基因以及P75NGFR在先天性巨结肠中的表达及其对先天性巨结肠的调控作用，发现NGF和NGFR，P75NGFR与HD病理形态有相关性；提示NGF和NGFR，P75NGFR可能与HD的发生有关。并在近年的研究中应用RT-PCR技术率先发现，巨结肠肠壁组织内C-fos原癌基因，Pax3和Cx43基因突变及表达异常，Pax3和Cx43基因突变造成信息传递缺陷，扰乱了神经嵴细胞的迁移，可能参与了HD的发生。3.HD的外科治疗和术后排便功能评定关于HD的治疗，目前外科手术是普遍认可的方法，而且多数效果满意，尤其是1998年以后，经肛门一期根治术的建立使HD的外科治疗趋于大同，该术式的最大优点是创伤小，腹部无切口瘢痕，无开腹手术并发症，因此受到广大患者和医生的欢迎，国内外多个医疗中心纷纷开展，本研究从1999年开始在东北地区率先应用该术式治疗HD，取得了良好的群众满意度，创造了巨大的社会效益和经济效益。虽然多数病例手术治疗取得了令人满意的效果，但不容忽视的是，少数病例发生的排便功能障碍问题仍然没有解决，如污便，便秘和便失禁问题，仍然是困扰部分患者的顽疾。为了正确解决这一问题，首先就要对患者术后的排便功能进行正确的分析和评定，确定排便功能障碍的类型和程度，才能因病施治，制定针对的治疗措施。因此，学者们对HD根治术后患者排便功能进行了大量的调查研究，证实术后患者确实存在不同程度的排便功能障碍，ElhalabyEA等对来自6个医学中心的141例HD经肛门根治术后患者进行随访发现，与传统术式相比，虽然经肛门一期根治术具有创伤小，腹部无切口瘢痕等诸多优点，但是术后排便功能障碍的问题，并没有很大的改观，便秘便失禁的发生率没有明显降低。国内高亚等人也得出了类似的结果。YancharNL等人对HD术后远期的功能进行调查发现，便秘便失禁仍然是影响患者身心健康的主要并发症。虽然国内外十分重视HD术后随访和术后肛门功能评定，但大多数仅限于术后排便功能分析统计。在排便功能客观检测方面的研究主要限制在单一的检测方法，如直肠肛管测压或排便造影等。本课题组自2000年对346例HD外科术后病人进行大样本随访，率先采用临床功能评定与代表肛门内括约肌功能的直肠肛管测压、代表肛门外括约肌功能的肌电图及代表耻骨直肠肌功能的X线钡灌肠检查等多项客观检测相结合综合评价排便功能。首次建立了一种临床评分与客观评分相结合的肛门功能综合评分标准，克服了过去以往评价指标的主观性和局限性，更新和发展了肛门功能评定的概念，为改进治疗方法，提高疗效提供了重要依据。除本课题组发表的文献外，国内未见如此大样本的随访研究报道，并在国内外率先应用结肠传输实验检测患者的结肠功能，提出HD术后排便功能障碍与乙状结肠曲减少或消失、“新直肠”储便功能代偿不全和拖出结肠致直肠肛管角开大有关。4.HD术后远期生活质量评定生活质量（Qualityoflife，QOL）是现代医学评价健康的全新指标，包括身体、心理和社会等方面的综合评估。目前国内尚未见HD术后患儿生活质量评估的报道。国外该方面研究均侧重于身体、心理或社会单一方面的研究，而且缺乏8岁-16岁年龄组的报道。本课题首次应用自行设计的问卷和标化的儿童行为量表对HD术后患儿远期生活质量从身体、心理和社会等方面进行综合调查和评估，并初步提出了8岁-16岁（学龄儿和年长儿）排便功能障碍的生活质量评定标准，为进一步制订康复对策提供了依据。在国内首次对HD术后远期病人进行生活质量观察，发现由于HD术后排便功能障碍严重影响其工作和生活，影响病人的一生。因此提出“外科治疗畸形的目的不仅仅在于手术的解剖重建，更要重视手术后的功能重建和远期生活质量的提高”理论。三、主要技术工作（一）HD致病候选基因的筛选和鉴定1.RET原癌基因选取30例中国散发HD，提取基因组DNA;应用聚合酶链反应(PCR)扩增RET基因第6、13、15、17外显子;单链构象多态(SSCP)分析上述外显子是否有突变。结果显示6例长段型,2例有RET基因突变，普通型及短段型未见RET基因突变。2例突变位点均是RET基因的第13外显子。国内率先发现中国散发HD长段型有RET基因突变,进而推测原癌基因RET与先天性巨结肠症的发生有关。2．SIP1基因应用PCR-SSCP和DNA直接测序技术，对50例HD和30例正常健康人外周血SIP1基因编码区的10个外显子，进行点突变与单核苷酸多态性的检测与分析，发现有1例病例在第7外显子与正常健康人突变图谱比较出现杂合性缺失，检测到密码子157位点GTG→GTA的置换，引起亮氨酸的同义突变，属于单核苷酸多态性，突变率为2%（1/50）。有4例病例在第8外显子出现突变，突变率为8%（4/50）。PCR-SSCP银染分析,第2外显子2例出现相同类型泳动变位；第7外显子3例出现相同类型泳动变位；第8外显子7例出现相同类型泳动变位。进而在国内外率先发现HSCR有SIP1基因突变，推测SIP1基因与HSCR的发病存在一定程度的关联。（二）HD的发病机制和病理形态基础1．神经营养因子受体P75NGFR应用免疫组化技术对30例HD患儿肠壁组织中P75NGFR的分布情况进行检测，发现正常肠段的粘膜固有层和粘膜肌层中有大量的P75NGFR阳性纤维,粘膜下和肌间神经丛中神经节细胞表现为P75NGFR强阳性,痉挛段肠管粘膜固有层和粘膜肌层中P75NGFR阳性纤维明显减少或缺如,粘膜下和肌间粗大神经纤维的神经束膜表现为P75NGFR强阳性,象一个环包绕在周围。进而在国内较早提出P75NGFR在HD痉挛段中的异常分布可能与HD的发生有关。2．RET和GDNF蛋白表达以免疫组化方法观察21例HD患者和5例正常对照的全层肠标本，发现在对照组结肠与HD正常段肠管肌间丛、粘膜下丛神经节细胞胞浆可见RET和GDNF蛋白抗体强阳性染色；移行段神经节细胞染色强度弱于正常段神经节细胞；痉挛段肌间丛、粘膜下丛无RET和GDNF蛋白阳性细胞；在HD正常段、移行段肠管粘膜腺体上皮细胞胞浆可见GDNF蛋白红染，多位于腺腔上中部，肌间丛内细胞间有抗GDNF蛋白阳性染色。进而在国内首先发现RET和GDNF蛋白在HD正常段、移行段与痉挛段表达逐渐减少，与HD肠神经节细胞缺乏相吻合，HD病变肠段既存在酪氨酸激酶受体的缺陷，也可能存在神经营养因子的异常。推测RET和GDNF蛋白异常可能与HD的发生有关。3．神经生长因子及其受体　采用RT-PCR技术检测22例新鲜HD肠壁组织标本对照肠管、痉挛段、移行段和扩张段各NGF和NGFRmRNA的表达，发现21例NGFmRNA表达阳性(95.5%)，20例NGFRmRNA表达阳性(90.9%)；痉挛段5例NGFmRNA表达阳性(22.7%)，6例NGFRmRNA表达阳性(27.3%)；移行段9例NGFmRNA表达阳性(49.9%)，7例NGFRmRNA表达阳性(31.8%)；扩张段18例NGFmRNA表达阳性(81.8%)，19例NGFRmRNA表达阳性(86.4%)。NGF和NGFRmRNA正常肠管与扩张段肠管中表达高度一致；痉挛段和移行段均为NGFmRNA和NGFRmRNA低表达。进而发现NGF和NGFR与HD病理形态有相关性，HD的痉挛段和移行段肠管NGF及NGFR表达异常，推测NGF和NGFR基因可能与HD的发生有关。4．c-fos原癌基因的表达采用RT-PCR技术及免疫组织化学方法对巨结肠无神经节细胞的痉挛段以及有神经节细胞的扩张段、正常段各12例标本C-fos原癌基因mRNA的和蛋白表达情况。发现无神经节细胞的痉挛段C-fosmRNA表达水平明显高于有神经节细胞扩张段近端（痉挛段相对含量2.11±0.09,扩张段相对含量0.55±0.06，单位：mass），巨结肠扩张段近端与正常组织相比无明显差异；C-fos蛋白免疫组化巨结肠无神经节细胞的痉挛段黏膜固有层和黏膜肌层中出现大量的棕褐色C-fos蛋白表达产物，而巨结肠扩近端的扩张段未见C-fos蛋白表达阳性产物。进而在国内外率先发现C-fosmRNA表达及C-fos蛋白表达异常可能参与先天性巨结肠的发病机制，可能与C-fos基因可能参与了神经节细胞的损害有关。5．PITX2/HOX3.5基因，Pax3和Cx43基因应用RT-PCR技术分别对22例新鲜HD肠壁组织标本对照肠管、痉挛段、移行段和扩张段PITX2/HOX3.5基因，Pax3和Cx43基因mRNA的表达情况进行检测，发现PITX2/HOX3.5基因，Pax3和Cx43基因mRNA在HD患者肠壁中的表达存在异常，并在国内外率先提出先天性巨结肠的发病可能与PITX2/HOX3.5基因，Pax3和Cx43基因的表达异常有关，原因是PITX2/HOX3.5基因，Pax3和Cx43的异常可能影响胚胎发育、神经节细胞发育不全或者扰乱了神经嵴细胞的迁移，因而参与了HD的发生。6．巨细胞病毒感染与HD关系的系列研究人巨细胞病毒（HCMV）是引起胚胎期先天发育畸形的最常见的病毒之一，早在90年，我科即应用PCR技术对22例新鲜HD肠壁组织标本中的HCMV进行检测，较早发现HCMV感染与HD的发生有一定关系，在标本中成功分理出HCMV病毒株，并在以后进行的一系列研究中，通过对53例HD患者肠壁组织中HCMV进行荧光定量PCR检测，并应用巢式PCR扩增UL144基因开放阅读框并测序，结果发现HD患儿DNA基因序列分为3个基因型，即G1A，G2，G3；在国内外率先发现HD与HCMV感染有关，HCMV感染可能是HD的病因之一。（三）HD的外科治疗和术后排便功能评定1．传统手术术后远期排便功能调查与评定对从1980-1996年间因HD在我院行传统Swenson根治术的346例HD患者术后远期（5-20年）的排便功能进行随访，并结合钡灌肠、排便造影、结肠传输时间、肛门直肠向量测压等客观检查技术对患者的结肠功能和括约肌功能进行评定，发现传统的Swenson手术后远期患者存在不同程度的排便功能障碍，通过评定发现可能与患者的结肠或括约肌功能异常有关。关于HD术后远期排便功能国内未见如此大样本的随访研究报道，并在国内外率先应用钡灌肠、排便造影、结肠传输时间、肛门直肠向量测压对HD术后远期结肠功能和括约肌功能进行客观评定。2．手术术式及术后排便功能调查：经肛门一期根治术（POOP）自1999年开始对在我院儿童普外科，新生儿外科住院的76例HD患儿行经肛门一期根治术（POOP），率先在东北地区开展应用此手术方式，并在实际工作中对该术式进行改进，获得满意效果，为巨结肠治疗上的革命性突破。对术后患者的切口，开腹瘢痕，住院时间，出血量等指标进行比较，证实该术式对于HD的实用性和优越性；并在以后的系列研究中，较早的对该术式术后远期儿童的排便功能进行调查，发现多数患者术后的排便功能满意，经肛门一期根治术治疗普通型HD是安全的有效的。在国内外较早的发现术后排便功能随时间逐渐恢复，病变肠段越长，恢复越慢。3．HD手术前后的结肠功能评定在国内外率先应用体表结肠电图对16例HD和11例正常儿童术前的结肠生物电活动进行检测，发现巨结肠儿童的肠电图有异常波，表现为无波、偶发波及微小波出现，它可作为诊断巨结肠的客观指标，同时根据异常波型出现部位可做为判断巨结肠类型的参考指标。在经肛门一期根治术广泛应用以后，我们在对术后排便功能调查的同时还联合应用钡灌肠和结肠传输试验对76例HD患儿术后的结肠功能进行客观评定，在国内外率先应用物理检查对经肛门一期根治术后的结肠功能进行客观地分析和评定，并通过检查率先发现绝大多数患儿术后的结肠功能恢复良好，部分病例存在结肠功能异常，表现为乙状结肠曲减少或消失、“新直肠”储便功能代偿不全和拖出结肠致直肠肛管角开大，可能与少数病人的排便功能障碍有关。4．HD手术前后肛门括约肌功能评定应用经会阴超声技术对1985～1995年在我院因先天性巨结肠行根治术的54例患儿肛门括约肌厚度进行观察，在国内较早的发现，HD术后功能障碍患者的括约肌厚度明显变薄，而排便功能正常患儿的括约肌与正常儿童无差异，进而推测HD术后排便功能于术后肛门括约肌的厚度有关。另外，我们还应用肛门直肠三维向量测压技术对58例经肛门一期根治术和42例Swenson术后儿童的肛门括约肌功能进行检测发现，无论手术方式如何，术后排便功能有污便和失禁表现的儿童，其向量容积和对称指数均较正常儿童和排便功能良好儿童低，在国内率先证实HD术后排便功能与肛门括约肌的功能状态有关。（四）HD术后远期生活质量评定应用自行设计的问卷和标化的儿童行为量表对45例Swenson术后患儿远期生活质量从身体、心理和社会等方面进行综合调查和评估，包括排便功能、饮食睡眠、上学情况、运动娱乐、同伴交往和家庭关系等18项内容的问卷调查，全面评估肛门直肠畸形术后远期生活质量。具体表现为术后便失禁小儿饮食受限、缺课退学、同伴交往受限，行为问题异常等。结果显示虽然Swenson术后多数患者的生活质量令人满意，但是部分患者存在便秘、污便和便失禁等排便功能障碍，严重影响患者的生活质量，甚至影响病人的一生。在调查研究的基础上，在国内率先提出了外科治疗畸形的目的不仅仅在于手术的解剖重建，更要重视手术后的功能重建和远期生活质量的提高”的理论。四、技术创新点1．在东北地区率先应用经肛门巨结肠根治术治疗先天性巨结肠，并在实际工作中对该术式进行改进，获得满意效果，为巨结肠治疗上的革命性突破。2．在国内首次对先天性巨结肠术后患者排便功能进行大样本的随访，发现巨结肠无论是传统手术还是经肛门根治术术后患者均存在不同程度的排便功能障碍。3．国内外首次将结肠传输试验，动态排便造影和结肠电图技术用于先天性巨结肠术前术后结肠功能评定，发现部分巨结肠患者术后远期结肠存在传输功能异常，结合动态排便造影技术创造性提出巨结肠术后部分患者发生的排便功能障碍可能与乙状结肠曲减少或消失、“新直肠”储便功能代偿不全和拖出结肠致直肠肛管角开大有关。4．国内首次联合应用多维向量测压和会阴超声技术对巨结肠术后肛门括约肌的形态和功能进行评价，发现巨结肠术后肛门括约肌形态基本正常，但功能上存在不同程度异常。巨结肠术后的排便功能障碍与肛门括约肌痉挛失迟缓或损伤有关。5．国内外首次对巨结肠Swenson术后患者的远期生活质量进行调查评估，发现虽然Swenson术后多数患者的生活质量令人满意，但是部分患者存在便秘、污便和便失禁等排便功能障碍，严重影响患者的生活质量，提出“外科治疗畸形的目的不仅仅在于手术的解剖重建，更要重视手术后的功能重建和远期生活质量的提高”理论。6．人类先天性巨结肠某些致病基因研究填补该研究领域的空白。①应用免疫组化、RT-PCR和PCR-SSCP技术对RET、C-fos原癌基因在巨结肠中的表达进行分析，发现先天性巨结肠有RET、C-fos基因表达，提示RET、C-fos原癌基因与先天性巨结肠的发生有关。②应用RT-PCR和PCR-SSCP方法检测Pax3和Cx43基因在先天性巨结肠中突变及表达，发现巨结肠Pax3和Cx43基因突变及表达异常，Pax3和Cx43基因突变造成信息传递缺陷，扰乱了神经嵴细胞的迁移，从而导致HD的发生。③应用RT-PCR技术探讨神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)及其神经生长因子受体(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)基因在先天性巨结肠中的表达及其对先天性巨结肠的调控作用，发现NGF和NGFR与HD病理形态有相关性；HD的痉挛段和移行段肠管NGF及NGFR表达异常，提示NGF和NGFR基因可能与HD的发生有关。7．较早的对先天性巨结肠神经病理进行系统研究，居国内领先。应用免疫组化技术对神经生长因子受体P75NGFR在先天性巨结肠中的分布进行研究，发现P75NGFR在痉挛段中分布异常，提示P75NGFR与先天性巨结肠的发生有关，P75NGFR可以作为巨结肠诊断的重要方法之一。五、推广应用情况本研究成果从1996年陆续通过举办国家及省级继续医学教育学习班方式推广，至2004年已经累计举办学习班8期，累计学员300余名，来自北京、广州、湖南、湖北、山东以及省内各市级医院，并获得推广应用。本课题先后获国家自然基金2项，省部级基金2项，加上学校和医院学科投入，总研究经费约80余万元，共有30篇论文在国内外核心杂志发表，被SCI收录3篇。主编专著2部。培养博士研究生12名，硕士研究生24名。主办中华小儿外科杂志排便功能障碍专号（1999年第5期）和中国实用儿科杂志小儿排便功能障碍专刊(1997年第3期)。国际、国内核心杂志发表的主要论著1.ZhangSC,BaiYZ,WangW,WangWL.Long-termoutcome,colonicmotility,andsphincterperformanceafterSwenson'sprocedureforHirschsprung'sdisease:asingle-center2-decadeexperiencewith346cases.AmJSurg,2007,194(1):40-472.ZhangSC,BaiYZ,WangW,WangWL.Stoolingpatternsandcolonicmotilityaftertransanalone-stagepull-throughoperationforHirschsprung'sdiseaseinchildren.JPediatrSurg.2005，40(11):1766-72.3.ZhangSC,BaiYZ,WangW,WangWL.Clinicaloutcomeinchildrenaftertransanal1-stageendorectalpull-throughoperationforHirschsprungdisease.JPediatrSurg.2005，40(8):1307-11.4.ZhangSC,BaiYZ,WangW,WangWL.Evaluationofanorectalfunctionaftertransanalone-stageendorectalpullthroughoperationinchildrenwithHirschsprung'sdisease.ZhongguoDangDaiErKeZaZhi.2007，9(3):188-92.5.BaiY,ChenH,HaoJ,HuangY,WangW.Long-termoutcomeandqualityoflifeaftertheSwensonprocedureforHirschsprung'sdisease.JPediatrSurg.2002，37(4):639-42.6.张树成,王维林，白玉作，王伟。经肛巨结肠根治术后结肠功能的初步评价。中华普通外科杂志，2006/037.张树成，曲日斌，王维林，白玉作，王伟。婴幼儿经肛巨结肠根治术后肛门括约肌向量测压研究。中华普通外科杂志，2006/058.张树成,王维林，白玉作，王伟。经肛巨结肠根治术后肛肠功能评价。中华小儿外科杂志，2006/039.张树成,王维林，白玉作，王伟。经肛巨结肠根治术后临床排便功能调查及评价。中国医科大学学报，2006/0110.高红，王恩波，张志波，王维林，王练英。同源异型框基因在先天性巨结肠中的表达。中华小儿外科杂志，2007/0711.高红,张志波，王维林，黄英。先天性巨结肠神经生长因子及神经生长因子受体基因表达。中华小儿外科杂志，2005/0312.高红,张志波，王维林，黄英。先天性巨结肠Pax3和Cx43基因突变及表达。世界华人消化杂志，2004/0913.郝晶,李旭，李心元。先天性巨结肠术后远期排便功能与生活质量。临床儿科杂志，2004/0614.郝晶,黄英，白玉作，李心元，王维林。先天性巨结肠Swenson’s改良术后远期生活质量的评估研究。临床小儿外科杂志，2004/0315.黄丽萍,王冰。经会阴超声对巨结肠术后肛门直肠功能的评价。中华超声影像学杂志，2003/0916.王维林,郝晶，白玉作，黄英。先天性巨结肠Swenson改良术后排便功能与生活质量研究。中华小儿外科杂志，2003/0217.张树成,王维林，白玉作，袁正伟。先天性巨结肠术后结肠传输时间测定的意义。中华小儿外科杂志，2003/0218.牛之彬,王练英。小婴儿I期经肛门巨结肠根治术。临床小儿外科杂志，2002/0319.吴术芬,刘军。经肛门行巨结肠根治术的护理。现代护理，2002/0920.王伟,白玉作，王维林，郝晶。先天性巨结肠术后直肠肛管向量测压的研究中国医科大学第二临床学院小儿。中华小儿外科杂志，2002/0321.高红,白玉作，刘宏宇，孔娟，景宏兵。先天性巨结肠症C-fos原癌基因表达的研究。中华消化杂志，2000/0422.毛志芹，,黄英。先天性巨结肠患者人类巨细胞病毒UL144基因多态性的研究。中华微生物学和免疫学杂志，2006/0423.李华庆,李心元。先天性巨结肠的严重并发症——小肠结肠炎。岭南现代临床外科，1998/0224.王练英,徐建军，李正，陈晓凯。先天性巨结肠病儿的肠电图改变。辽宁医学杂志，1998/0125.于明。先天性巨结肠的诊断与治疗。实用乡村医生杂志，1998/0626.王夫,牟雪松，王惠贞。先天性巨结肠P~(75NGFR)的免疫组化研究。中华小儿外科杂志，1998/0527.武君,王慧贞，吉士俊，张学。先天性巨结肠症原癌基因RET结构的PCR-SSCP分析。中华小儿外科杂志，1998/0428.吕晶,李国福。婴儿先天性巨结肠67例手术的麻醉管理。辽宁医学杂志，1997/0329.王练英,徐建军，李正，陈晓凯。先天性巨结肠病儿的肠电图改变。大肠肛门病外科杂志，1997/0230.王夫。先天性巨结肠及其同源病的诊断。中国实用儿科杂志1997/0331.王练英,李正，陈士洁，王亚柱，门永继。小婴儿先天性巨结肠围手术期外周血T淋巴细胞亚群和体液免疫观察。大肠肛门病外科杂志，1996/0432.武君。先天性巨结肠与原癌基因RET。中华小儿外科杂志，1996/0133.王练英,李正。婴儿先天性巨结肠与巨细胞病毒感染。中华小儿外科杂志，1996/01六、存在问题目前该领域存在的问题是：对ENS发育异常的判定缺乏普遍认可的标准，而这种判定又直接关系到实际工作中疾病的诊断和处理，诊断上一点点的不同对结果会造成巨大的影响。由于目前医患关系不和谐，直接导致的结果就是多数医生在处理问题时采取保守态度，对有疑问的疾病回避治疗，疾病的诊治水平整体落后，由此可见解决问题的必要性和迫切性；比如慢传输性便秘的患者多数存在ENS的发育异常，但是因为没有确切的诊断标准，因而无法做出相应的处理，这也就是便秘处理困难的重要原因之一；再如在先天性巨结肠及类缘病的手术中，如何来确定手术切除肠管的范围？首先就要对正常和异常的界限进行判定，这无论对手术的成败还是术后排便功能的恢复都是至关重要的。可见，正确地解决上述问题对诊断和治疗都具有重要的临床意义。下一步我们将应用二维双向电泳技术对ENS发育的形态学标记进行了探索，力图发现对肠神经系统发育成熟度有诊断意义并且可以通过简单的形态染色进行区分的新的特异性蛋白分子标志物，为临床医生的诊治提供依据。当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器

张树成

丹迪—沃克综合征是怎么个情况，咋处理？

【别名】丹迪—沃克畸形、先天性第四脑室中侧孔闭锁【概述】丹迪－沃克综合征（Dandy-Walker’ssyndrome）又称丹迪－沃克畸形，或先天性第四脑室中侧孔闭锁，系小脑蚓部部分或全部缺失，第四脑室囊性扩张，常合并脑积水的罕见疾病。约占儿童先天性脑积水的2％～4％。【病因与发病机制】本病病因和发病机制不完全清楚，可能是遗传、感染、代谢等多种因素引起的胚胎发生学异常。大多数为散发。少数与遗传有关，多为AR遗传，部分为AD遗传和X连锁遗传。【病理】病理可见第四脑室囊状或憩室样扩大，小脑蚓部发育不全或缺失；囊肿壁由后髓帆组成，包括室管膜、胶质、小脑、软脑膜及蛛网膜等组织。小脑被推向外上方。第四脑室正中孔大多闭锁，但约50％的患者一侧或两侧侧孔仍然开放。窦汇、横窦和小脑幕位置抬高，常并有脑室系统扩张和脑积水。【诊断要点】临床表现本病以婴幼儿多见，约60％见于2岁内，常因运动发育迟缓就医，成人少见，往往以颅高压就诊。约80％的患儿在1岁内有脑积水。国外文献提及本病女性占53.50％～65％，国内资料男女之比为1.48∶1。临床表现为脑积水征：头颅进行性增大、前囟门膨隆，枕骨区突出，头颅叩诊有“破壶音”，“落日眼”征，兴奋性增高，头痛、呕吐等；小脑征：眼球水平震颤、共济失调、步态不稳；其他神经系统症状：50％以上有运动发育迟缓、智力低下，还有痉挛性瘫痪、癫癎发作等。2/3以上的患儿可合并其他中枢神经系统畸形或器官畸形，如胼胝体发育不全、脑膜膨出、神经元移行异常、脂肪瘤、畸胎瘤等；骨骼畸形占25%以上，包括多指、并指、颅裂、颈椎融合畸形等；心血管异常为房室间隔缺损、动脉导管未闭、脑血管畸形等。国内王宾民等（1997）报道1例18岁的丹迪-沃克综合征患者，伴有脑膜膨出、颈椎融合、Wildervanck综合征（颈椎-眼-内耳畸形）等。影像学检查颅骨X线检查可有颅骨变薄、骨缝分离、蝶鞍扩大、前后床突骨质吸收、颅后窝扩大。CT和MRI检查可显示小脑蚓部部分或完全缺失；第4脑室呈囊袋状、扇形或三角形，从缺如的小脑蚓部向后上方扩张，占据颅后窝或与巨大囊肿相通；小脑半球向两侧分离并被推向外上方，且有不同程度退缩变小；可有脑干前移、幕上脑室系统对称性扩大（图）。MRI矢状位示小脑幕、窦汇和横窦被抬高。鉴别诊断根据婴幼儿出现脑积水征等上述临床表现，头颅CT或MRI检查有脑积水、小脑蚓部发育不全、颅后窝囊肿等改变可作出诊断。应与以下疾病鉴别。①巨型枕大池：可能是解剖变异，其第四脑室及小脑蚓部发育正常；②颅后窝巨大蛛网膜囊肿：可引起第四脑室向前移位，幕上脑积水，小脑幕抬高，但不与脑室系统相通，小脑蚓部发育正常。【治疗概述】本病主要为手术治疗，目的是控制颅内压增高，包括切除囊肿、在第四脑室和蛛网膜下腔之间建立交通、侧脑室分流。B超可行产前诊断，选择性终止妊娠，减少或杜绝患儿出生。

段世彬

精神分裂症的病因及发病机制

1.遗传：国内外大量有关精神分裂症的家系调查、双生子及寄养子研究均发现遗传因素在本病的发生中起重要作用。与患者血源关系越近、亲属中患病的人数越多，则患病的风险度越大。单卵双生子的同病率约为双卵双生子的3倍，为普通人群的35~60倍；寄养子（将单卵双生子分开抚养，将精神分裂症患者的子女由正常家庭抚养，或将正常人的子女由患有精神分裂症的父或母亲的家庭抚养）研究亦提示遗传因素在本病的发生中起主导作用。精神分裂症是一个遗传学模式复杂、具有多种表现型的疾病，确切的遗传模式不清。近年来，分子遗传学的连锁与关联分析的大量研究提示，有8个染色体位点与精神分裂症的发生密切相关，即lq21-22，6p22-24，6p21-22，8p21-22，10p11-15，13q14-32，15q13-15以及22q11-13。对这些染色体位点的进一步分析提示，目前最可能成为精神分裂症致病候选基因的是：α-7-烟碱受体，DISCI，GRM3，dysbindin，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）基因，NRG1，RGS1，RGS4及G72。研究还显示，这些基因对精神分裂症的易患性起了部分作用。然而，究竟还有哪些基因参与了精神分裂症的发生、这些基因之间是如何相互作用的以及这些基因所产生的蛋白质是如何影响精神分裂症的病理生理过程的，对于这类问题，至今尚无一致性结果。2.神经发育：精神分裂症的发生可能与神经发育异常有关。精神分裂症的神经发育假说认为：由于遗传因素（易患性）和某些神经发育危险因素（妊娠期与出生时的并发症、怀孕期间暴露于流感病毒或母爱剥夺、Rhesus（Rh）因子不相容、冬季出生等）的相互作用，在胚胎期大脑发育过程就出现了某种神经病理改变，主要是新皮质形成期神经细胞从大脑深部向皮层迁移过程中出现了紊乱，导致心埋整合功能异常。其即刻效应并不显著，但随着进入青春期或成年早期，在外界环境因素的不良刺激下，导致了精神分裂症症状的出现。精神分裂症脑发育异常的证据可概括如下：脑解剖和神经病理学研究发现：精神分裂症患者有边缘系统和颞叶结构的缩小，半球不对称；精神分裂症患者的海马、额叶皮层、扣带回和内嗅脑皮层有细胞结构的紊乱，推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成，破坏了皮层联络的正常模式，这些脑结构改变的同时不伴有神经系统退行性改变的特征，故其组织学改变更倾向于神经发育源性。脑影像学研究发现：部分患者有脑室（尤其是侧脑室和第三脑室）扩大和脑皮质萎缩，脑结构的变化在病前就明显存在，与神经发育损害一致；部分患.者有额叶功能低下，表现为：与正常人群比，在认知刺激作用下，额叶代谢低下、血流不足、激活较差，且与病前的神经心理缺陷（执行功能）有关；不少研究者发现，脑部的上述影像学改变也见于患者的一级亲属，与病程及药物治疗无关；在单卵双生子的研究中，发病的个体脑室扩大较未发病者明显。以上这些发现提示遗传因素可能是构成精神分裂症脑结构异常的基础。临床研究发现：脑发育异常的外部表现体现在以下几方面：病前轻度躯体异常：常见的有腭部升高，上眶凹陷或突出，内呲赘皮，眼裂下斜，鼻翼不对称，唇耳距离增加，嘴的宽度减小，耳廓突出，耳叶小，手掌长，小指内屈，通贯掌等。社会适应与个性特征异常：体现在童年期表现出发育延缓，并有认知障碍，语言智商和操作知识的成绩较差，尤其是有语言发育迟缓和面部异常运动者，预示有可能发生精神分裂症；部分患者病前（儿童期）表现体育、品行成绩较差，而且常缺课，朋友少，孤独倾向增加，社交自信感较低及社交焦虑感增强等；神经功能异常：神经系统软体征主要表现在运动协调、感觉统合和神经反射的形成等方面，如大多研究发现精神分裂症患者的眨眼频率增快；平稳眼跟踪（smoothpursuittracking）异常；视觉或听觉诱发电位测验提示患者一般有脑的警觉水平下降，但有妄想的患者则处于过度警觉状况，如P300波幅减低和两侧不对称以及对视觉和听觉刺激的反应延迟。神经心理异常：大量研究显示，精神分裂症患者的神经心理测验结果类似于脑器质性精神障碍患者的结果，只是程度较轻。患者在注意、记忆、智能、概念的形成与抽象等方面均有或轻或重的损害。其中以语义记忆（semanticmemory），执行功能和注意广度（attentionaldomains）受损更为明显。3.神经生化：精神分裂症神经生化基础方面的研究，主要有三个方面的假说：多巴胺（dopamine，DA）假说：此假说在20世纪60年代提出，即认为精神分裂症是中枢DA功能亢进，或由于DA受体增加导致对DA的敏感性增加所致。该假说支持的证据主要包括：长期使用促进多巴胺释放剂如苯丙胺，会使正常人产生幻觉和妄想；抗精神病药物因拮抗多巴胺D2受体对精神分裂症的阳性症状有效；大量研究提示精神分裂症患者血清DA主要代谢产物高香草酸（HVA）增高，尸体脑组织中DA或HVA高于对照组；PET研究发现未经抗精神病药物治疗的患者纹状体D2受体数量增加等。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）假说：该假说源于5-HT激动剂麦角胺二乙酰胺（LSD）能导致幻觉。近年来，由于非典型（新型）抗精神病药，如利培酮、奥氮平等在临床上的应用，而使5-HT在精神分裂症病理生理机制中的作用再次受到重视。这类药物除了对中枢DA受体有拮抗作用外，还对5-HT2A受体有很强的拮抗作用。5-HT2A受体可能与情感、行为控制及DA调节释放有关。5-HT2A受体激动剂可促进DA的合成和释放，而5-HT2A受体拮抗剂可使A10DA神经元放电减少，并能减少中脑皮层及中脑边缘系统DA的释放，这与非典型抗精神病药物的抗精神病作用及锥体外系反应的减少均有关系。谷氨酸假说：该假说认为中枢谷氨酸功能不足可能是精神分裂症的病因之一。该假说源于谷氨酸受体拮抗剂如苯环己哌啶（phencyclidine，PCP）拮抗谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methy1-D-aspartate，NMDA）受体可在受试者身上引起幻觉、妄想及情感淡漠、退缩等症状。谷氨酸是皮层神经元重要的兴奋性递质，脑发育早期突触的形成、突触的维持及突触的可塑性均受到谷氨酸系统的影响。相当多的证据表明，与正常人群相比，精神分裂症患者大脑某些区域（如中颞叶）谷氨酸受体亚型减少，抗精神病药物的作用机制之一就是增加中枢谷氨酸功能。除了上述3种主要的神经递质外，精神分裂症可能还与其他系统如γ-氨基丁酸（GA-BA）、神经肽、肾上腺素受体、乙酰胆碱、第二信使等的改变和/或这些系统间的相互作用有关。不过，以上所述的神经递质的变化是因、是果，是相关因素还是伴随状态，至今尚无定论。4.心理社会因素：尽管不少研究表明精神分裂症的发生与心理社会因素有关，但至今为止，尚未发现任何能决定是否发生精神分裂症的心理社会因素。某些应激事件确实使健康人导致了精神异常，但这种异常更多的是应激所致精神障碍。目前的观点认为，心理、社会因素可以诱发精神分裂症，但最终的病程演变常不受先前的心理因素所左右。

王元

灰质异位症

灰质异位症（heterotopicgraymatter，HGM）是神经元在移行中受阻，使神经元在异常部位滞留、积聚所致，灰质异位可位于自室管膜至大脑皮质之间的任何部位。HGM可单独存在，亦可与其他脑畸形并存。虽然这一术语的正式使用已达一个多世纪，但始于CT和MR问世之后才真正被临床所发现并认识。1、病因正常脑发育是一个复杂的过程，它包括神经管形成，原始细胞分化增生，神经元移行和髓鞘形成等阶段。在胚胎发育过程中，有害因素如X线、中毒、缺血缺氧等均可导致神经元移行过程发生障碍，如果成神经细胞未能及时准确地移行至脑皮质表面而聚集在脑的异常部位，如深部白质区域或室管膜下等即形成灰质异位症。2、分型国际上根据MRI特点、临床表现将灰质异位症分为三型：①室管膜型异位，也叫结节型异位；②皮质下型异位；③带型异位亦称为双皮质综合征。本病在临床上主要表现为3大基本特征：①反复而又频繁的癫痫发作，多数患者为全身强直性发作，而且药物难以控制；②精神发育迟滞；③运动系统受损，如偏瘫等；其中癫痫是最常见的临床症状，约80%的灰质异位症患者出现癫痫发作。（1）结节型异位：约90%结节型异位患者临床表现为癫痫发作，癫痫发作类型多样，最常见的发作类型为全面强直-阵挛和复杂部分发作，程度从轻到重甚至出现难治性癫痫；首次发作年龄可在几岁时，但更常见于青少年时期，一般以20岁后发作多见；此型灰质异位多见于女性，男性则多胎死宫内。（2）皮质下异位：皮质下异位在临床少见，局灶性皮层下异位出现各种运动和智力障碍，程度与受损皮质范围一致。双侧、巨大且厚的皮质下异位患者表现为中到重度的精神发育延迟和运动障碍，而广泛的单侧异位仅出现偏瘫和轻度精神发育迟缓。小或很薄的皮质下异位的运动功能和发育可完全正常。（3）带型异位：通常人们认为带型异位为无脑回畸形的一个亚型，几乎所有患者均在10岁以内出现癫痫发作；患者存在与异位神经元层的厚度相关的认知和神经残疾，异位神经元带越厚，认知和神经残疾越重。癫痫发作以部分发作或全面发作开始，伴有不典型的失神发作，最终进展为全面强直-阵挛和无张力发作伴跌倒。MRI能够清析的显示灰质异位的形态及位置，且MRI有高度的灰白质分辨力，故MRI是确诊灰质异位症的首选影像学检查。（1）灰质位置异常①结节型：异位灶呈结节状，表现为大小不等的结节状异位灶紧贴侧脑室表面或突入侧脑室；这些异位灶可单发亦可多发，分布在一侧或两侧侧脑室周围。②皮质下型：表现为异位灰质与皮质相连且向白质区过度延伸，呈不规则团块状，少数呈孤立的结节位于白质区，称之为灰质小岛。皮质下边缘不规则、形态各异的灰质信号，周围白质信号正常，受累皮质变薄，脑沟减少或消失，病变侧大脑半球可因白质减少而体积变小，常伴有胼胝体、脑干发育不良。③带型：可见宽的环绕皮质呈带状的异位灰质，与皮质之间被一层薄的白质相隔，受累的皮质轻度增厚或正常，既往也称为“双皮质”，绝大多数是弥漫分布，但也有局限于额叶或顶叶区域。（2）灰质形态异常灰质异位灶形态各异，大小悬殊，无特定规律，灰质异位灶形态可以是不规则形团块、结节状、宝塔状、珊瑚状及带状；大者可占据一侧大脑半球的大部，小者不足1cm；导致这种大小悬殊及无特定的形态改变可能与神经元移行障碍的程度和时间有关。（3）异位灰质信号灰质异位灶无论其发生在脑的任何部位，无论其大小和形态如何变化，也无论采用何种MR扫描序列，其信号强度始终与正常灰质相同，即使是增强扫描也与正常灰质无异，这是MRI诊断脑灰质异位症的最重要征象之一，这也是与结节硬化及脑肿瘤相鉴别的重要依据。（4）HGM在MRI表现上的特点①灰质的位置显示异常；②形态可以是连贯性的，也可呈游离性或孤立性；③病灶无论是在T1和T2加权相、质子加权相，其信号强度均与正常灰质相同，尤其是在T2加权相上显示最为清楚；④同一患者灰质异位的形态可呈小片状或大团块，可只限于单一处也可是多处。值得注意的是HGM在MRI上应与结节性硬化相鉴别，后者多在皮质、皮质下、白质及室管膜下见到结节灶，由于钙质沉积与胶质增生，使得结节灶在质子密度加权相上呈高信号，在T2加权相上中央呈钙质低信号，外周为环状高信号。此外，应注意与肿瘤播散到室管膜下区相鉴别，肿瘤播散性病灶其信号强度与灰质不同，往往有增强效应。目前主要通过药物控制癫痫发作，后期可考虑手术治疗。癫痫发作应根据临床发作类型选择单药或联合应用抗癫痫药物治疗。（1）药物治疗在发病初期，通过药物治疗可使大部分患者癫痫发作得到部分或完全控制。灰质异位症所致癫痫大多为局灶性癫痫，卡马西平通常为首选，癫痫发作应根据临床发作类型选择单药或联合应用抗癫痫药物治疗。（2）手术治疗灰质异位与癫痫之间是否为因果关系，迄今人们尚有争论。随着研究的深入，越来越多的学者认为，灰质异位可能是癫痫的原发病灶。灰质异位症所致癫痫成为难治性癫痫常见的原因之一，灰质异位症所致难治性癫痫手术要求在最大范围内保护正常皮质，尤其是功能区脑皮质的同时切除致癫异位灰质团块。手术可通过导航指引定位，术中以最优切入点直达病灶，明确切除范围，减少副损伤，微创而安全，皮质电极反复描记，切除影像学可见癫痫病理灶，同时最大程度切除致痫灶，使临床疗效最大化。

张光明

告知癫痫知识100问

1.癫癎的临床发作症状:仔细询问病史是癫癎(癫痫,Ep)诊断的基石,病史询问的清楚，有时即可帮助癫癎的诊断。询问的主线首要的是临床抽搐表现。常规询问有无窒息、出血、感染、基础疾病、外伤史及癫癎家族史。问清、观察抽搐表现:开始部位(局灶、多灶、全身),扩散情况，或先局部后全身(局灶性发作伴全身性发作,占70%),持续时间(大多<5分钟(min)及强度，发作频率(数年1次至1日数十次不等)。发作后有无意识障碍，感觉障碍，发作后嗜睡，软弱无力及记忆丧失。问清有无先兆(如上腹部上冲感)，诱因(如发热,睡眠、初潮、月经、妊娠、分娩、疲劳、精神紧张、饮酒等)。癫癎还可于看电视、打游戏机时发作。平顶山市第一人民医院儿科张旭烨2.鉴别假性发作：如睡眠肌阵挛,癔症等。注意鉴别癫癎发作与非癫癎发作，鉴别癫癎跌倒与晕厥。要争取亲眼观察病人的发作过程，这对诊断很有价值，多作手机录相动态观察。3.局灶性发作:观察到仅口角、眼睑、拇指、局部肢体抽搐,神志清醒。或继发全面性强直阵挛发作。4.全面性强直阵挛发作:突然全身(两侧)肌肉强直,数十秒钟后转为阵挛，尖叫,吐白沫,眼球斜视或上翻，大小便失禁，随后深睡状态,重者摔倒。5.失神发作:多见于8岁后反复突然停止活动，双眼球凝视或呼吸暂停而又无肌肉抽搐和跌倒，也不影响智力，抑或过度换气后发作,突发、突止3Hz棘慢波。6.癫癎性痉挛(婴儿痉挛):3月-2岁婴儿成串的点头、屈腹、四肢屈曲、强直痉挛，一日多次乃至数十次，醒觉、睡眠时均有发作，且2周-3周后出现智力低下(占90%)。7.肌阵挛发作:发现双上肢或全身或某一侧一组肌群突然短暂快速肌肉阵挛而神志不丧失，智力正常者,脑电图出现多棘慢波。见于8-20岁称少年肌阵挛。突然垂头或摔倒、肌张力丧失，则为失张力发作。8.Todd发作后瘫痪:先有局灶性发作，随后一侧发作，最后全身发作，乃至发作侧发生偏瘫，2天-3天后复常。9.自限性中央-颞棘波灶性癫癎:多见于9-10岁后,夜间有面肌、口周感觉障碍，双侧或一侧中央-颞区发现棘波灶，而16岁后痊愈。10.自限性枕区阵发性癫癎:有视觉障碍发作伴枕区棘慢波。11.颞叶癫癎:多见于10岁后,有癫癎伴精神症状，错觉,似曾相识，似不相识，幻觉、自动症、认知及记忆力障碍，还有颞区棘慢波，且治疗顽固。12.癫癎病患的体检:注意头型大小，是否有小头畸形或脑畸形。有无智力低下表现，这常见于癫癎性痉挛、Lennox-Gastaut综合征、大田原综合征以及反复癫癎持续状态等。还要注意有无合并脑性瘫痪。有无皮肤色素脱失斑和牛奶咖啡斑(直径>5mm×6有诊断意义)，应考虑结节性硬化;如同时有脑室周围钙化斑且随年长而增多、增大，可确诊为结节性硬化。面部血管瘤提示Weber-Sturge综合征。老年斑多提示早老性痴呆伴发癫癎。凡有基础疾病或异常体征(占1/2)，大多为症状性癫癎。特发性癫癎大多无异常体征。13.癫癎的定义:癫癎是一种全球性的疾患，是人类古老著名疾患之一，以反复发作倾向为特征，发作时有运动障碍，感觉、植物神经功能障碍、意识障碍，情感以及精神障碍等。国际抗癫癎联盟(ILAE,2005年)癫癎的定义:癫癎是一种具有产生多次癫癎发作的持久性倾向和具有神经生物、认知、心理及社会多种后果为特征的慢性脑性疾病。确定癫癎至少要有一次癫癎发作。14.癫癎的本质:癫癎发作是大脑神经元群突然过度放电及向四周扩散的结果,严重者临床发作。癫癎是由任何明确原因激发引起的>2次的癫癎发作。24小时(h)以内出现多次的发作，以单次发作对待。仅有热性惊厥或新生儿发作不作为癫癎对待。15.新生儿惊厥发作:惊厥是新生儿常见的临床表现,其表现和对药物治疗的反应有其自身特点。惊厥可使脑损伤,甚至留下神经系统后遗症。新生儿惊厥发作分4种类型:即轻微惊厥发作、局灶性、阵挛性、强直发作。16.轻微惊厥发作:最常见,肢体不表现强直或阵挛动作,往往表现为眼的斜视、眼球震颤、转动、眨眼、瞳孔散大、面肌抽搐、咀嚼、吸吮或吞咽动作;肢体可表现为四肢做游泳样动作或下肢呈踏自行车样动作等;有时可有短暂的肌张力低下,伴有面色苍白或眼球上翻,还可有呼吸频率改变甚至呼吸暂停,有时伴全身松弛状态。局灶性惊厥发作和多灶性惊厥作可表现为单肢抽搐，一侧面肌抽搐或仅眼睑、口角抽搐，不可误认为惊跳、颤抖。其次多见的是强直发作姿势，一个肢体伸直发作，伴有或不伴有转头或眼球斜视，可误为伸懒睡、或打呵欠。重者整个身体均可发生伸直，角弓反张，而双手臂可伸直、可屈曲，呈去大脑或去皮质姿势，见于<34周的脑室内出血。新生儿极少发生全身性强直-阵挛发作。某些新生儿偶发不定运动或轻微惊厥发作，但常无相应脑电发作波。不可将正常常见的呼吸暂停和肢体扭动误认为抽搐。17.新生儿惊厥原因：出生后1-3天发生的惊厥多为脑畸形，大脑发育不全，缺氧缺血性脑病，颅内出血,细菌或病毒感染,先天性代谢性疾病,全身性低血糖,电解质紊乱（低血钙或低血钠）。生后1周左右发生的惊厥多系颅内感染。整个新生儿期都可因败血症而惊厥。18.新生儿依次常见的惊厥原因：有低血钙，低血糖症，产伤,窒息,缺氧缺血性脑病，细菌性脑膜炎，颅内出血或脑室内出血。但有时1/2惊厥原因不明。19.新生儿惊厥发作对症治疗：可先常规静脉输入10%葡萄糖液100毫升(ml)、葡萄糖酸钙1克(g)及维生素B6100毫克(mg)。对症治疗包括苯巴比妥钠20mg/kg/次，快速静滴10分钟(min)，以后5mg/kg，每12小时静滴1次。或同时用地西泮(0.2-0.3mg/kg,静滴,灌肠)，无效改用咪达唑仑(0.05mg/kg,静滴,肌注)。出院后继用治疗视病因而定。新生儿惊厥20%-40%转为癫癎。但亦有良性新生儿惊厥和新生儿良性家族性癫癎，长期随访预后较好。20.热性惊厥:单纯性热性惊厥:大多发生于6个月至5岁,5岁以前5%的儿童有过一次热性抽搐。在体温>38-38.5℃的第一天以内发作，大多为全身性强直阵挛发作，时间不超过15分钟,75％仅抽1次，休息后一切如常,预后良好，无智力低下后遗症。21.复杂性热性惊厥发病年龄<3-6个月，或>5岁，体温<38℃，呈局灶性或全身性发作，时间>15分钟，一次发热有反复多次发作，或24h之内发作2次或2次以上，且过去曾有反复热性发作史及家族史者，转为癫癎的发生率5%-10%。22.复发性热性惊厥:如每年热性抽搐>5次，或半年>3次称复发性热性惊厥。23.热性惊厥附加症:年龄超过6岁仍反复热性惊厥/无热惊厥。24.热性抽搐的原因：需明确，常见原因是病毒性上呼吸道感染(占85%)，急性化脓性扁桃体炎；少见的是中耳炎，细菌性痢疾，幼儿急疹及泌尿道感染等。25.上呼吸道感染(感冒)：大多为病毒侵入上呼吸道粘膜内发生细胞病变所致，婴幼儿一般每年3次-6次，体温的高低与疾病的严重度不比成例。可口服治感冒中成药。5%婴幼儿急性发热可诱发热性惊厥。感冒发热自然病程大约一周，抗生素治疗并无效，上感病儿使用抗生素不能减轻病情，不能缩短病程，不能防止并发病。凡2个月以内小婴儿上感仍需用抗生素。对病程超过7天的上感，症状不缓解，流脓鼻涕较多患者,服退热剂的同时加用抗生药物。26：急性化脓性扁桃体炎：用青霉素5天，阿奇霉素0.1-0.25g/天,口服3天。有热性惊厥同时又有神经系统其他症状，要慎重考虑作腰椎穿刺检查脑脊液鉴别诊断。对初次热性惊厥病儿不一定要作脑电图检查，待2次热性惊厥后应作脑电图，时间选择在惊厥后的第三到五天，如脑电图有异常，特别是有棘波发放时，宜于7-10天再复查一次脑电图；如仍有棘波则转变成癫癎的可能性较大。27.一旦无热性惊厥2次且有癎样放电时，可早期诊断癫癎,并按癫癎正规治疗。28.惊厥治疗:一旦发生惊厥,首先将病儿平放床上，让头颅偏向一侧，以免呕吐发生窒息。宜用作用快的镇静剂止惊，如10%水合氯醛,10ml灌肠，或用地西泮(安定)每次0.3-0.5mg/Kg,灌肠。宜同时肌注苯巴比妥钠(10mg/(Kg.次)以维持镇静6h-8h。以后病儿发热时，要用退热药，首选布洛芬口服,10mg/kg..次,2-3次/天,共3天。并加服地西泮2.5mg，2/天,共3天，有防止热性惊厥的效果。29.复发性热性惊厥：常选用托吡酯12.5mg(1/2粒),6天;以后25-50mg,睡前口服1-2年。30．癫癎的患病率:我国为7‰,癫癎发病率30/10万/年。中国有900万癫癎患者，每年新发40万人,每天新发6000人，65%的病人没有接受正规的抗癫癎治疗。癫癎50%发病于5岁以下,75%发病于14岁以下，但从新生儿到60岁均可发病，而以1岁以内最多,因此，儿童癫癎病的防治成为我国癫癎病防治工作的重中之重。31.癫癎的病因:1/2原因不明,属多基因遗传病。外因是从胚胎到发病前的有害环境因子，内因是癫癎病理基因，神经元放电的阈值受基因控制,外因通过内因起作用。癫癎具有家族聚集性,特发性癫癎病人亲属中,癫癎患病率高4倍-7倍，症状性癫癎高2倍-4倍。癫癎类型有年龄依赖性伴不全外显。有150种单基因病可伴有癫癎。某些癫癎类型遗传性较高，如失神(1/3)。32.癫癎的发病机制:多为神经细胞膜离子通道障碍,兴奋性和抑制性神经递质失衡。抗癫癎药(AEDs)主要通过影响离子通道,神经递质及受体等发挥作用。抑制钠通道:有卡马西平，奥卡西平，拉莫三嗪，托吡酯，加巴喷丁。抑制钙通道,减少钙内流:有丙戊酸钠。抑制-氨基丁酸转移酶，增加血/脑脊液-氨基丁酸浓度:有丙戊酸钠。左乙拉西坦则选择性与中枢突触囊泡-SV2A结合。33.癫癎的病因分类:癫癎发作分为局灶性与全面性癫癎发作两大类(7:3)。癫癎病因则分为症状性与特发性癫癎(7:3)两大类。34.症状性癫癎:常见细菌性脑膜炎,病毒性脑炎,脑病,缺氧,中毒,颅脑外伤,大脑畸形,先天性代谢性疾患等。特发性癫癎多为遗传性。35.轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥：多发生在1～2岁婴幼儿，以9～12月份多发。惊厥多发生在胃肠炎后3d内，半数患儿出现2次以上惊厥，丛集性发作多集中在24h之内。多表现为全面性发作,肠道病毒为主要病原，其中以轮状病毒为主，发作间期脑电图检查正常，地西泮治疗有效率，随访一良性经过,预后良好,无需长期使用抗癫癎药物治疗。36.脑电图检查(EEG)：癫癎发作期出现突出于背景的异常波,癫癎发作间期出现癎性放电-棘波、尖波、棘慢波，尖慢波、多棘慢波等癫癎样波，可确诊癫癎且可定侧、定位。最严重的是高峰失律，见于癫癎性痉挛、结节性硬化、结核性脑膜炎、苯丙酮尿症等。弥漫性高波幅慢波并无特异性。37.诊断注意：正常成人1%-2%，小儿2%-4%偶可检出棘波，因此不能因检出棘波即诊断为癫癎，而必须与临床结合。小棘波,6和14Hz正相棘波(5%)非特异,并无癫癎诊断意义。病人无发作，脑电图上有棘波，称临床下发作。并非每个癫癎病人(即使剥夺睡眠，过度换气)，都能检出棘慢波。一般1次常规脑电图30min仅能检出40%棘慢波，2次常规脑电图仅能检出60%,3次常规脑电图仅能检出80%，有20%不能检出，因此棘慢波阴性不能排除诊断。此时可作睡眠、醒觉动态视频脑电图(VEEG),以增加检出率(至90%)。停药前需复查脑电图，达到正常化才能完全停药，并随访定期脑电图2年~3年。如仍有癎波放电存在，宜小剂量长期维持为好，强行停药有时又会复发。38.脑磁共振显影(MRI)、电子计算机断层扫描(CT)检查：对局灶性、偏侧性发作，伴有神经体征者，或伴有脑性瘫痪，智力低下的病患，应常规作脑MRI或CT,以明确致癎灶和基础疾病，并协助判断预后。对大脑皮质细微结构的检出率MRI高于CT。但脑CT对检出钙化灶优于MRI(易于检出结节性硬化)，39.脑结构畸形：癫癎病人常检出小头畸形，脑积水，胼胝体发育不全，透明隔发育不全，大脑发育不全，脑穿通畸形，裂脑，脑囊肿,脑囊虫病及局灶性皮质发育不良(脑缺失、无脑回、脑回过小、巨脑回),皮质下灰质带神经元移行异位，脑肿瘤、血肿等以及颞叶萎缩硬化，海马、杏仁核萎缩、脑软化、钙化等;在难治性癫癎尤其颞叶癫癎病人中更常发现。但透明隔囊肿，第5、6脑室，蛛网膜囊肿，蛛网膜下腔增宽(>4mm-外部性脑积水)等，大多系正常变异，而非癫癎的真正病因。40.癫癎的初始治疗:对初次发作而又脑电图正常者，或者脑电图虽有异常、但无癫癎遗传家族史者，可暂不治疗，但需密切观察。因为有部分患者在首次自发性癫癎发作后不再发作，病程呈自限性。但是任何原因所致癫癎持续状态；或第一次发作表现明确，有癫癎易患性持续存在时，只要有1次癫癎发作,就可开始用药。2次癫癎发作后,即刻开始合理抗癫癎药治疗,以降低复发率。需要充分评估患者的病情，权衡抗癫癎药物治疗的利弊，在患者和家属充分知情的情况下,选择最佳抗癫癎药物治疗。41.癫癎的药物治疗:药物治疗仍是癫癎最常采用的治疗方法,特别强调合理用药的重要性。用药过程中，既要观察疗效，争取达到最佳效果，治愈疾病;又要注意儿童、女性、老年人特殊人群对药物的特殊反应性，尽量避免发生不良反应。42.癫癎的长期治疗:待有2次无热癫癎后，即可诊断为癫癎，并立即开始长期治疗。开始治疗应根据发作类型选择一种最合适的抗癫癎药物，应持单药治疗原则。用药要讲究技巧，剂量从小剂量逐渐到有效剂量(特别是托吡酯、拉莫三嗪)，服药后一般发作程度和频率先好转,缓解，然后停止发作。如此坚持最小有效量服药2年~3年(难治性癫癎服药3年~5年)，如不再发作，才能逐渐减量,每3月减25%量，1年后完全停药,难治性癫癎逐渐减量2年后完全停药服药。如中间又发作要从这次发作重新计算2年~3年无发作期。43.选择最佳的第一个单药治疗：为患者选择最佳的第一个抗癫癎药物至关重要。第一个单药治疗的50%患者能有效控制癫癎发作;30%的患者不能有效控制癫癎发作，需更换另一种药物控制癫癎。如单药>3~6月不能有效控制癫癎发作，则考虑加另一种抗癫癎药物。当第二种药已达足够治疗剂量时，第一种药才能缓慢撤药,二药重叠1~2月。服药持续时间越长，复发的可能性越小;反之服药时间越短,复发的可能性越大。44.抗癫癎药物治疗的基本原则：应对患者癫癎类型、癫癎综合征进行正确分类。应依发作类型、癫癎综合征及以前用药情况选择抗癫癎药物。癫癎只要早期诊断，早期治疗，彻底治疗，80%能完全控制发作（临床痊愈）；反之若延误诊治，用药不当，则可能给病人带来痛苦，甚至发生意外。45.坚持个体化治疗原则:癫癎患者发作频率、强度，常存在明显的个体差异。患者年龄、性别、个体抗癫癎药物代谢，药物有效性及剂量，耐受性、过敏性及治疗反应,以及不良反应性等，均有个体差异。对具体病人要细心摸索，疗效不好时更应及时查血药浓度加以调整，只有作好必要的治疗药物监测，才有利于癫癎的临床痊愈。抗癫癎药物之间的相互作用、抗癫癎药物与其他药物的相互作用，也应考虑个体化原则。46.癫癎治疗的目的:目前还不能完全治愈癫癎，也不能阻止癫癎遗传。仍以完全控制癫癎发作为主,一次也不发作，同时药物不良反应(ADRs)轻微,不影响患者认知功能,甚至能改善认知功能,生活质量好。目前抗癫癎药物保留率高低不一,停药后复发率高(30%-40%)，服药依从性差者复发率更高。47.最理想的抗癫癎药物:优质、高效、速效、安全、可靠、使用方便，国内市场能保障供应，价格合理，性价比高。目前常用抗癫癎药物有十余种,它们都有各自的剂量,优缺点及最好适应症。48.1912年苯巴比妥(PB):15mg,30mg/片,100mg/注射剂,成人(A):90-180mg/天(d).小儿(C):3-5mg/公斤(kg).d.49.1938苯妥英钠（PHT）:100mg/片,250mg/注射剂,A:300-400mg/d.C:5-10mg/kg.d.苯巴比妥,苯妥英钠不良反应明显，已退出治疗的一线药物。50.1963卡马西平（CBZ）:150mg,300mg/片, A:600-1200mg/d. C: 15-30mg/kg.d.51.1999奥卡西平(OXC,曲莱):150mg,300mg/片,混悬口服液100ml,250ml60mg/ml,A:600-1200mg/d.C:15-30mg/kg.d.52.1967丙戊酸钠(镁)（VPA,德巴金）:200mg/片,丙戊酸镁缓释片0.25g/片;丙戊酸钠缓释片0.5g/粒; VPA口服液250ml,200mg/5ml;400mg/注射剂.A:1-1.5g/d,C:20-30mg/kg.d. 2001年的结论是VPA无其它药可挑战它。有肝炎者慎用。丙戊酸钠可发生严重肝功能损害(成人1/50000;<2岁:1/1000);它绝大部分与剂量过大有关，个别无关。或与肉碱先天缺陷，或继发于服丙戊酸钠后的肉碱缺乏，引起线粒体内β-脂肪酸氧化障碍而发病。可给维生素B6,L-肉碱(维生素BT，1g/d，共4-12周口服)防治。53.1991拉莫三嗪（LTG,利必通）:25mg,50mg,100mg/片,A:100-500mg/d.宜缓慢加量,初始剂量小儿0.15mg/kg,1/d1~2周,0.3mg/kg,1/d,1~2周,缓慢加至3-5-10mg/(kg•d)。成人最大量<0.3g/d。54.1993加巴喷丁（GBP）:100mg,300mg,600mg/片,A:1800-3600mg/d.C: 15-30mg/kg.d.55.1995托吡酯（TPM）:25mg,100mg散剂,宜采用慢速加量法，儿童初始剂量为0.5mg-1mg/kg•d，每周加量0.5mg-1mg/kg•d，4周-8周加至3~5mg/kg•d。A:25mg/d,每周加25mg,至100-200mg/d.56.1999左乙拉西坦(LEV,开浦兰):100mg/ml,250mg.500mg/片。A:1000-2000mg/d.C:20-40mg/kg.d.所有新型抗癫癎药物中,接近于理想,最成功是广谱左乙拉西坦。对局灶性和全身性癫癎非常有效；可作为局灶性癫癎的一线单药治疗(A证据)。也可用于少年肌阵挛,失神,新生儿癫癎。皮疹风险少,性价比高。57.新型抗癫癎药主要优势:疗效可靠,不影响患者认知功能,能改善患者的认知功能和生活质量,不用常规血药浓度测定/治疗药物监测。58.卫生部癫癎临床路径:癫癎诊断依据(1)病史：临床至少发作1次以上。(2)存在发作易感性：包括遗传、外伤、发热等因素。(3)伴随神经心理损害。(4)实验室检查：脑电图和（或）神经影像学改变。59.治疗方案(1)开始治疗的指征：一般在第二次无诱因发作之后才开始抗癫癎药物治疗。特殊情况可以在首次发作后考虑开始治疗：例如癫癎持续状态。(2)口服抗癫癎药物治疗的基本原则：应当依据发作类型选药。根据疗效和安全性，结合既往用药情况调整。(3)药物选择时还需要考虑肝肾功能、药物之间的相互作用以及药物来源和费用等。60.药物选择:（1）局灶性发作：卡马西平（或奥卡西平）、丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。（2）全面性发作：丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。（3）肝功能损害患者：慎用丙戊酸钠。（4）肾功能损害患者：根据患者情况适当减少抗癫癎药物用量。（5）过敏体质患者：慎用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等药物。（6）育龄期妇女患者：可酌情选用卡马西平（或奥卡西平）、拉莫三嗪，孕前3个月和孕初3个月每日加用叶酸5mg。（7）老年患者：酌情减少抗癫癎药物用量。（8）儿童患者：按公斤体重计算抗癫癎药物用量( mg/kg.d)。61.抗癫癎药物治疗专家共识(2010年,中华神经病学学会):特发性全面性癫癎:丙戊酸钠是全身强直阵挛发作、失神发作及肌阵挛发作三种发作类型的一线药物且为唯一首选药物。当丙戊酸钠治疗失败后，全身强直阵挛发作的首选药物依次有拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、奥卡西平与卡马西平；失神发作者的一线与首选丙戊酸钠,拉莫三嗪；肌阵挛发作者的一线药物是左乙拉西坦。在联合用药时，丙戊酸钠是与左乙拉西坦联合治疗的首选药物。继发性局灶性癫癎发作:初始药物首选均为卡马西平与奥卡西平；除上述两者外，拉莫三嗪是复杂局灶性发作的首选药物。卡马西平、奥马西平与拉莫三嗪是其他药物治疗失败后的首选药物；拉莫三嗪是卡马西平或奥卡西平治疗失败后的首选。在单药治疗失败后，首选的配伍联合治疗为卡马西平（奥卡西平）+托吡酯（丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪或加巴喷丁）、丙戊酸钠+拉莫三嗪、托吡酯+拉莫三嗪（丙戊酸钠或苯妥英钠）。62.难治性癫癎:癫癎有慢性反复发作的特点，20%的癫癎病人经3种抗癫癎药物正规治疗2年以上,仍每月发作1次以上，可归为难治性癫癎。63.难治性癫癎的原因:诸如年龄小,发病于2岁以下，有频繁全身性发作尤其婴儿痉挛发作,失张力发作，有脑损伤基础疾病或脑结构畸形(如灰质异位，小头畸形),颞叶癫癎，癫癎性脑病(如大田原综合征,IS,LGS)，或为特殊癫癎综合征(Rasmussen综合征);伴有智力低下，脑性瘫痪者，脑电图明显异常,且长期无好转者;或有遗传因素,多药耐药以及有心理，行为障碍，生活质量低下等。为改善预后应尽量设法病因治疗。医源性难治性癫癎:没有按癫癎发作类型选药,用量不够,急于多药联用,治疗不专一,药物更换频繁,停药太快,不规律服药等。64.难治性癫癎的治疗:应根据临床诊疗指南,癫癎发作类型和癫癎综合征,个体化地正确选择抗癫癎药。要科学地、艺术性地、个体地联合用药。首选作用机制不同的抗癫癎药联合用药,二种单药疗效不佳时,再二药联用,如丙戌酸钠加左乙拉西坦,丙戌酸钠加拉莫三嗪。一般肝酶抑制剂(如丙戌酸钠)可与肝酶诱导剂(如奥卡西平,托吡酯)联用。不酶诱导、不酶抑制的抗癫癎药有拉莫三嗪,左乙拉西坦。混合型癫癎发作和难治性癫癎可以一开始即两药治疗,仍以不超过3种为宜。65.癫癎持续状态的治疗:对成人持续发作超过5mm,小儿超过10min,或连续2次-3次发作中间神志不恢复的癫癎持续状态，首选作用快而持久的咪哒唑仑(MDZ)静注或肌注，首剂0.1-0.2mg/Kg，以后0.05mg/kg.次(1μ/kg/min,静滴)。或用地西泮加苯巴比妥钠。无效还可用氯硝西泮静注(剂量同上)，或者丙戊酸钠静注(15-25mg/kg.次，以后1-2mg/Kg.h.静滴)。或口服托吡酯10mg/kg.次,1d,5mg/kg.次,2d。66.癫癎性痉挛药物治疗:ACTH 25-50U/(kg.d),静滴共14d。以后改为口服泼尼松10mg/d，两个月疗程。大剂量维生素B6：50mg(/kg.d),静滴14d,以后每日口服30-60mg。抗癫癎药常用左乙拉西坦加托吡酯(起始剂量为0.5-1mg/(kg.d)，4d-7d增加一次剂量，通常用3-5mg/(kg.d);少数需要用至10-20mg/(kg.d)。癫癎性痉挛原因不明，发作顽固，脑损伤严重，常遗留智能障碍，目前治疗已有进步，但还难以治愈。67.抗癫癎药物总评分AEDs总评分特质苯巴比妥-1， 57价廉、多动，认知障碍苯妥英钠0， 50价廉、牙龈增生，面容丑陋,共济失调丙戊酸钠+2，52广谱，体重增加，肝损，2周起效卡马西平+1，50多形性红斑，大疱性表皮松解，骨髓抑制,4周起效奥卡西平+2，77广谱，低钠血症，可快速加量，4周起效拉莫三嗪+2，73广谱，皮疹，8周缓慢加量托吡酯+2，79广谱，体重减轻，少汗，认知障碍，缓慢加量,6周慢速起效加巴喷丁+1，89可快速加量，镇静，老年人,神经痛用左乙拉西坦+2，96镇静，精神行为障碍，2天快速起效68.抗癫癎药物不良反应(ADRs)苯巴比妥：多动，认知障碍，嗜睡，皮疹，大细胞贫血等。苯妥英钠：面容丑陋,共济失调,齿龈增生，大细胞贫血，多毛，认知障碍等。氯硝西泮：肌张力低下,疲倦，嗜睡，口渴，便秘等。卡马西平：皮疹(8%,HLAB-1052等位基因),复视，共济失调，黄疸，肌阵挛。肝功损害（16/100000），再障0.5/100000等。告知有皮疹立即停药,用西替利嗪(5-10mg/d)或氯雷他定(2.5-5mg/d)。重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解型药疹给静注氢化可的松。奥卡西平：皮疹(2%,HLAB-1502等位基因)，嗜睡,老年人低钠血症。丙戊酸钠：嗜睡，脱发，恶心，共济失调，肝功损害，体重增加，多囊卵巢等。母亲妊娠期使用可能会增加儿童发生神经管缺陷,孤独症谱系障碍的危险，IQ下降-92。乙琥胺：恶心,头痛,眩晕，贫血等。托吡酯：食欲不振，体重下降，少汗(7%)，认知障碍等。加巴喷丁: 嗜睡，共济失调，恶心。拉莫三嗪：共济失调，皮疹(3%,HLAB38等位基因)。告知有皮疹立即停药。左乙拉西坦:嗜睡,精神行为障碍,头晕,共济失调等。69.癫癎与认知障碍:30%癫癎病儿有认知障碍,智力受损。其原因是:癫癎基础疾病,癫癎频发,持续状态,抗癫癎药(特别是苯巴比妥,托吡酯)的神经不良反应。70.笔者用抗癫癎药物的体会:抗癫癎老药如：苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，婴幼儿,儿童不适宜使用,宜选用丙戊酸钠或抗癫癎新药。药品说明书用法往往滞后于文献，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，说明书之外的用法是合理的(国家食品药品监管局,FDA)。目前国内常用抗癫癎药物中，笔者1980-2011年用丙戊酸钠治疗癫癎5000例,应用过程中的体会是：丙戊酸钠(特别是德巴金)有广谱抗癫癎发作,不良反应少，认知障碍少，肝功能损害并不多见,无皮疹。对于全面性发作,失神,或未分类的发作的患者,常用作首选药物,疗效最可靠。71.托吡酯:1997-2011年用1500例,疗效亦好(85%),但有起效慢的缺点，快速加量易出现少汗，认知障碍不良反应，但无肝、肾、血液方面不良反应。此两药均无加重作用，可合用。72.拉莫三嗪:400例用于全面性发作,失神疗效亦好;特别是对女性癫癎疗效好。拉莫三嗪可以替代卡马西平,治疗局灶性癫癎发作。73:奥卡西平:于2009年至2011年用口服混悬液治疗各型婴幼儿癫癎共200例1年,不良反应轻微,大多仍能耐受,未发现服药后发作加重者。完全无发作率达70%,可以作为第一线药用于初始婴幼儿癫癎病例。74.左乙拉西坦:500例治疗的体会是：有广谱抗癫癎发作,2天起效,快于任何抗癫癎药物,疗效好,不亚于任何抗癫癎药物,总评分96,且安全，生活质量高,体重不增减,皮疹风险少,无肝、肾、血液方面不良反应,无严重不良反应,如无苯巴比妥的智力低下;苯妥英钠的面容丑陋,小脑萎缩;卡马西平,奥卡西平,拉莫三嗪,苯巴比妥的严重皮疹;丙戊酸钠的严重肝毒;托吡酯的认知障碍,肾结石;唑尼沙胺的肾结石;氨已烯酸的视野缺陷;非氨酯的再生障碍性贫血等。左乙拉西坦是指南中被推荐用于癫癎发作的理想的首选添加治疗药物,并推荐作为局灶性发作和各种类型全面性发作的单药治疗,可用于少年肌阵挛癫癎。且可用于妊娠妇女,老年人及婴幼儿(如癫癎性痉挛)等。75.癫癎合并脑性瘫痪:癫癎患儿1/4合并脑瘫。脑性瘫痪是自受孕开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育缺陷所导致的综合征。主要表现为运动障碍及姿势异常;常合并智力障碍、癫癎、感知觉障碍、交流障碍、行为异常及其他异常。诊断条件：⑴引起脑瘫的脑损伤为非进行性；⑵引起运动障碍的病变部位在脑部；⑶症状在婴儿期出现；⑷有时合并智力障碍、癫癎、感知觉障碍及其他异常；⑸除外进行性疾病所致的中枢性运动障碍及正常小儿暂时性的运动发育迟缓。脑瘫临床特点是运动发育落后（3个月以上），肌张力障碍（多为先软后硬），身体姿势异常及步态异常。临床表现分运动障碍、残障及残疾三级。分型：痉挛型：占80%以上，呈肌张力增高等上级神经元瘫痪表现。瘫痪以四肢瘫为最多，最典型（双下肢瘫和双上肢瘫均重）。痉挛型临床表现为双上肢屈曲、内收、手指紧握，姆指内收，四指不能放松及腕指关节活动障碍，双下肢过伸,双大腿内收，强直，不能外展、外旋和分腿坐，扶起时双足跟伸直，脚尖着地，有如跳芭蕾舞姿势，且迈步艰难，呈剪刀样，至1岁半时还不能独自行走,或呈交叉迈步样步态。强调早期发现，早期诊断，早期干预，早期治疗。要作好早期诊断，有下列病情者要考虑脑瘫，即角弓反张姿势，腹卧位躯体背屈（过伸），自然运动力、肌张力低下或增强，拥抱反射、腱反射亢进以及吸吮，吞咽困难。吐奶、抽搐、好哭、嗜睡等明显者。发病愈早，愈不典型，发病愈早，程度愈重。一般<3个月为早早期，3个月-6个月为早期，6个月-12个月为中期，>1岁-2岁为晚期。凡母亲妊娠期有高危因素者，围产期新生儿有高危因素者，患儿均应早期和定期作检查。婴儿的运动发育规律是由上而下，由近而远，由泛化到集中，由不协调到协调。程序是：二（月）抬（头），四翻（身），六会坐，七滚八爬周（岁）会走。运动发育迟缓常提示大脑发育不全或脑性瘫痪。常合并视听障碍,行为异常,认知障碍,2/3合并智力障碍。早期诊断、定期随访。 76.脑瘫发病因素:1、出生前高危因素：如宫内长期慢性缺氧,生物因素TORCHES感染，理（X线、核素）、化（药物，农药，化学制剂）诱发基因突变。2、出生时高危因素：窒息，缺血缺氧性脑病（HIE），占1/4。3、生后高危因素：围生期和生后4周内中枢神经系统感染，颅内出血。脑瘫半数与早产、低出生体重（<1500g-2500g）、低Apgar与窒息有关(6%)。半数原因不明，多系先天基因缺陷所致，孕妇妊娠期异常和难产亦与发病有关，需分清窒息与发病的因果关系，不可因果倒置,难产可能系结果，而非原因。美国大部分新生儿脑损伤并非发生在出生时！新生儿脑病、脑瘫,大多发生于出生前的缺氧、脑发育异常、代谢疾患、感染、创伤、自身免疫、凝血障碍等因素，而围生期缺氧、缺血意义并不大，或仅占1/4。脑瘫最常见脑损伤、脑白质(神经纤维)损伤,髓鞘形成障碍,脑室周围白质软化(PVL）及脑室内出血。脑瘫绝大多数2岁前发病，难以治愈，需长期康复治疗。目前尚无特效药物可治愈脑瘫。常用神经生长因子(NGF9000U)及神经节苷酯(GM120mg/天)肌注，1/天，20天一疗程。口服吡拉西坦(0．4g，2-3次/天)，赖氨酸维生素B12,10ml/天。A型肉毒毒素能松弛肌肉痉挛,且安全、有效。金奥聪含有植物源性α-LNA,牛磺酸,锌,卵磷脂,β-胡萝卜素,维生素A,B1,2,6,C,叶酸,2-3粒/天。精芩口服液10ml,2次/天。胞磷胆碱钠0.2g,2次/天。腰骶部后根高选择性切断术（SPR）治疗2岁以上痉挛型脑瘫,术后仍要坚持训练。从根本上讲脑瘫的治疗主要靠神经康复治疗。脑瘫的运动训练和体能训练;早期开始，反复系统进行，持之以恒。77.癫癎合并智力低下:癫癎患儿1/4合并智力低下。癫癎性痉挛、Lennox-Gastaut综合征、大田原综合征大多合并智力低下。智力低下的定义是指18岁以下,脑发育年龄的智力明显低于同年龄儿童平均水平，智商(IQ)低下同龄儿童均值减2个标准差，即<70，同时有认知功能障碍，社会适应能力缺陷。临床表现与分度:(1)轻度(愚钝)：多于学龄期才发现，能生活自理和从事一般家务劳动，可以获得一定的阅读和计算能力，对周围环境有较好辨别能力，能比较恰当地与人交往，但社会适应能力低于一般人的水平，缺乏技巧和创造性。IQ55-75(2)中度(痴愚)：发现于幼儿或幼童，生活能部分自理，能做简单的家务劳动，具有初步的卫生和安全常识，但阅读和计算能力很差，对周围环境辨别能力差，能以简单方式与人交往，适应行为不完全。IQ40-55(3)重度(痴呆)：多于婴儿期即发现，社会适应行动较差，生活能力即使经过训练也很难达到自理，仍需要他人照料，运动、语言发育差，与人交往能力也差。IQ25-40(4)极重度(白痴)：半岁即可发现，面容明显呆滞，运动、感觉功能极差，如通过训练，只在下肢、手及颌的运动方面有所反应，适应行为极差，终生生活需全部由他人照料。IQ<25应早期寻找和确立智力低下的病因，给予神经保护,改善脑功能的治疗：可口服吡拉西坦，石杉碱甲(50μg，2~3次/天),金奥聪2粒/天;胞磷胆碱钠;精芩口服液. 胡锦涛:知识是开启向未来的钥匙。温家宝:知识可以改变一个人的命运。78.抽动症（抽动障碍）：为一种多发运动抽动和神经行为疾病。多于4岁后学龄前期至儿童、少年发病。抽动症分单纯抽动症和多发抽动症。抽动症的主要特点是经常出现日间不自主、难自控的快速抽动表现。有瞬目，嗅鼻，作怪相，摇头，缩颈，耸肩；上下肢、腹部局限性抽动）。重者还有发声抽动,如犬吠声，出气声，清嗓声，重复声，喷口水，秽语等。有意识地控制可暂停，睡眠时消失。临床分三型：短暂性抽动障碍（<3月），慢性运动或发声抽动及发声与多种运动联合抽动。症状有波动性或周期性，病程长(>1年)，经常反复抽动。有时还有癫癎(3%),多动症或行为问题,可致强迫症与神经精神障碍。脑电图有非特异性改变,无癫癎样波(可与局灶性癫癎鉴别诊断)。病因与基底节纹状体不对称，多巴胺释放过少或突触后膜上多巴胺受体减少或超敏有关。发病外因可能与A-β型溶血性链球菌等感染，引起自身抗基底节抗体有关;发病内因与遗传基因-18q22.1有关。母系遗传易表现为运动性抽动，父系遗传表现为发声抽动。治疗:一般多采用多巴胺受体拮抗剂,如硫必利与托吡酯合用，硫必利0.05g/天,合用托吡酯12.5mg/天,睡前口服,共6天,6天以后,硫必利0.1g/天,托吡酯25mg/天,疗程1年。疗效不满意者,改用/加用氟哌定醇（2mg/次），睡前口服,但有锥体外系副作用，如肌张力障碍，扭转痉挛。可辅以苯海索(2mg,2次/天)、肌苷(0.2g,2次/天)。少数仍疗效不佳难以控制,可加用丙戊酸钠或左乙拉西坦;或氯硝西泮，阿立派唑（5mg,每晚睡前）,疗程1年。79.病例：3岁女童，自1岁起反复无热惊厥6次，在当地医院用10%葡萄糖酸钙静滴后多次能止惊。第5次无热惊厥后，改用10%葡萄糖酸钙10毫升(ml)肌注(错误作法！)，于注射后第3-5天发现肌注部位有皮肤发黑坏死(该药不良反应)。以后改口服10%葡萄糖酸钙口服液每日1次共服1年，但仍不时有发作而转来我院。体检无佝偻病体征，智力正常，脑电图2次均无棘慢波发现，否定低钙惊厥，改诊断为癫癎。而丙戊酸钠口服液5ml，每晚睡前口服，随访2年从未发作。过去常见的婴儿手足搐搦目前在独生子女中的发病率已明显减少，今后凡婴幼儿无热惊厥不应满足“缺钙”的诊断，要在补钙前及时查血钙,以便证实或排除低钙血症；同时要定期作脑电图，低钙血症时脑电图多无异常；如发现棘慢波等，要考虑癫癎，并开始正规抗癫癎治疗作80.低钙血症、婴儿手足搐搦症:婴幼儿佝偻病早期或恢复期由于甲状旁腺功能代偿不全，血钙下降，当降至4mmol/L以下时，肌肉兴奋性增高，可出现惊厥。发作时有局限性或全身性肌肉搐搦，神志清楚或仅短暂丧失，脑电图无异常。半岁内小婴儿有时发生喉痉挛,出现突然窒息发绀。年长儿常表现为手足搐搦，呈助产士样手势。低钙性惊厥一般无发热，但发热可促发。低钙性惊厥时，静脉缓注5%葡萄糖酸钙20ml，能迅速止惊。81.晕厥:指突发性短暂性意识障碍(<15分钟)伴肌张力下降，主要因一过性脑缺血所致，大多为迷走神经张力过高(血管迷走性晕厥)，脑内动脉突然扩张引起。小部分为体位性改变和心源性疾患,如心动过缓或心动过速，病窦综合征，心律失常引起。发作时因肌张力消失不能维持正常姿势而倒地,常突然摔倒，面色苍白，脉搏细微，心率、心律可有改变。平卧5~20分钟后很快完全恢复正常。常不伴肌肉抽搐，因而不同于癫癎发作，但易于与失张力发作相混淆，晕厥脑电图无棘慢波可资鉴别。治疗:1.山莨菪碱（654-2,2.5-5mg，2次/天），银杏叶萃取物(分散片0.5g/片，2次/天),主要活性成分是黄酮糖苷等,均有活血化瘀,抗缺血和神经保护等药理作用;氟桂利嗪(钙通道阻滞剂),5mg/次，睡前服用。82.女性癫癎:青春期女性,年青女性癫癎易合并有情感障碍，感觉障碍，偏头痛以及癔病性假性发作等。年青女性一旦诊断癫癎，就学率、就业率、结婚率、生育率及离婚率等，均有负面影响。年青女性癫癎患者经常服药依从性差，害怕服药带来发胖或消瘦等美容、身材问题。丙戊酸钠可引起体重增加及发胖。托吡酯可引起体重下降及消瘦。拉莫三嗪体重不增不降。癫癎女性多囊卵巢发生率10%,服丙戊酸钠者可使发生率增加1倍。当多囊卵巢同时发生雄激素分泌过多,如出现胡须,多毛,痤疮，肥胖,高脂血症,腰围大,胰岛素抵抗,以及月经少时，称多囊卵巢综合征,其发生与肥胖有关，但与服丙戊酸钠并非直接关系。一旦癫癎发作完全控制而又月经规则时，同样能择偶、结婚，乃至生育。在癫癎服药期间及未完全控制以前，应该计划生育，优先使用器具避孕,不宜口服避孕药。癫癎妇女生育率较正常人群低50%,其原因有性心理障碍，月经紊乱，体重增加以及多囊卵巢综合征等。83.抗癫癎药致胎儿畸形:总体而言，95%的女性癫癎患者可妊娠，并且产下正常婴儿。对于大部分女性癫癎患者,妊娠期接受抗癫癎药治疗是必要的，因为孕妇癫癎发作,对胎儿带来的风险,要超过抗癫癎药，同时也可能对孕妇带来危害。84.胎儿致畸率:一般认为癫癎患者胎儿严重先天畸形的发生率为1%-2%。不同抗癫癎药的致畸率存在差异,传统抗癫癎药没有一种是安全的,5%都可能导致胎儿畸形,剂量越大危险就越大,且多药治疗风险高于单药治疗。丙戊酸钠风险率高,尤其是与拉莫三嗪联用,因此孕期妇女不要应用丙戊酸钠治疗。新型抗癫癎药致畸率由于观察时间尚短，明确下结论为时尚早。危险性由高到低的顺序是：苯巴比妥>苯妥英钠>卡马西平>丙戊酸钠>拉莫三嗪>托吡酯>左乙拉西坦。英国左乙拉西坦单药治疗的133例癫癎女性中，没有一例的后代有严重先天畸形。癫癎和抗癫癎老药治疗对女性癫癎患者所生儿童,可能发生认知损害。85.老年人癫癎:中国超过60岁的老年人口不断增加，>13%。老年脑血管病（30–40%），痴呆和癫癎排前三位最常见神经系统疾病。老年癫癎的患病率和发病率明显升高。老年人癫癎诊断困难，因伴发病与癫癎有类似表现;急性刺激偶发癫癎发作,在急性脑损伤下，惊厥性癫癎持续状态常见,老年人常出现癫癎自然发作改善或缓解。老年人社会隔离、缺少目击者及难以描述癫癎症状是老年癫癎发作误诊因素。老年癫癎发作常被忽视或误诊为非癫癎性发作,癫癎发作的表现常与脑血管疾病的症状类似，或者认为是衰老过程中出现的“自然”现象。伴有意识受损的复杂性局灶性癫癎发作更可能被认为是脑血管病，或老年性记忆缺失。局灶性癫癎发作是老年人中主要或唯一的癫癎发作类型（伴有或不伴有继发性全面性发作）。前3个月内有过至少一次癫癎发作的患者（>60%有过两次或多次癫癎发作）被认为是新发老年性癫癎患者。与年轻人相比，发作后意识错乱可能特别重且时间长（持续数天）。癫癎持续状态的患病率几乎为一般人群的2倍，而且死亡率高（50%）。老年癫癎患者需要精确诊断、治疗。对老年癫癎患者人的神经系统检查尤其是有创检查,应仅限于绝对需要的情况,否则可能给患者带来非必要的不适。假阳性脑电图和脑MRI结果常见,脑电图异常不能将其作为肯定或否定癫癎发作的证据。脑电图异常在这一年龄患者中常见。相反，明确癫癎发作的老年患者可能没有典型癫癎波。老年人选择抗癫癎药时，要考虑老年人体内药动学的变化及伴发病的并用药。老年人抗癫癎药吸收能力下降,抗癫癎药与蛋白结合少,抗癫癎药的游离部分增加,肝脏血流减慢,酶诱导性下降,抗癫癎药的血浆水平可能升高，半衰期延长，肾功能下降，通过尿液排泄的抗癫癎药的血浆水平可能显著升高。因此，老年人的治疗窗通常较窄,最高可耐受浓度比较接近最低治疗浓度。老年人极易受到抗癫癎药药物不良反应的影响，且经常未得到充分沟通和评估。一般公认老年人中癫癎发作频率通常较低，且易于通过抗癫癎药而控制，适当治疗后85%的患者可以达到无癫癎发作。老年人的抗癫癎药治疗与年轻成人患者存在显著差异。癫癎发作大部分是局灶性的，伴有或不伴有继发性全面性发作。患有全身性或混合型癫癎发作的少数老年病例,需要广谱抗癫癎药丙戊酸钠或加巴喷丁。老年患者对较低剂量的反应良好，而且他们对药物不良反应特别敏感,因此，需要“始量小，增量慢”。小剂量（通常为成年人初始和维持剂量的一半）通常即可产生治疗作用。86.难治性癫癎手术治疗: 难治性局灶性癫癎,且影响生活质量者，应术前评估,致癎病灶明确、精确定位者(1/2)，应考虑手术治疗,切除致癎灶,使患者术后不再有癫癎发作，或明显减少发作。术后还要继续用药2年。87.癫癎的外科手术适应证:药物难治性癫癎,继发性癫癎；特殊类型的癫癎综合症，如内侧颞叶癫癎(MTE)、偏侧抽搐-偏瘫综合症(HHS)、Rasmussen脑炎等。术后一般1/2有效。特发性全面性癫癎手术效果较差。88:外科手术方式:脑叶病灶切除术,颞叶切除术,大脑半侧切除,多处软脑膜下横切术等。89:胼胝体头部切开术:难治性局灶性发作继发性全面性发作者,术后无发作率75%,尤失张力性跌倒发作癫癎者。90.左侧迷走神经刺激疗法:1/3患者无发作，1/3患者发作减少,1/3患者无效。91.难治性癫癎靶区伽玛刀治疗:疗效仍存在争议,γ-射线放射治疗适用于细小脑肿瘤、囊肿、血管畸形或海马、杏仁核萎缩、硬化者。但不要过分损伤语言、记忆、视、听功能。92.癫癎的生酮饮食疗法:对于难治性癫癎的婴儿和儿童，可加用生酮膳食。生酮膳食的作用机理可能是使血中酮体增多，造成酮症，提高脑内的大脑能量储备，进而促进神经元稳定性,有一定抗癫癎作用。生酮膳食是一种高脂(12g/100ml)、低碳水化合物(0.25g/100ml)、低蛋白(2.25g/100ml)饮食方案。生酮比（脂肪：碳水化合物+蛋白质）的范围是从2：1至最高5：1。可用奇酮(能量120kcal/100ml;60-80kcal/kg.d)。生酮膳食持续治疗至少1年,一般耐受性良好。膳食对于难治性癫癎和伴肌阵挛癫癎发作的癫癎者,1/3有效,1/3显效，1/3无效。93.癫癎中医中药:古代中国《黄帝内经》中,对癫癎有过定义，“癫”即癫狂；“癎”即抽搐。但中医中药与循证医学理念尚有很大差距,缺乏最佳疗效证据是其根本症结。中医中药治疗癫癎有某些疗效，但要承认在控制癫癎发作方面，中药不及西药有效。用中成药治疗癫癎要注意辨证施治;中药治疗无效时，不要推说没有辨证施治，或者没有忌口。中药中添加抗癫癎西药:传统观念认为“中药治本，西药治标”、“中药没有副作用，西药副作用大”。倾向于选择所谓的“偏方秘方”、“纯中药制剂”。但不要错误认为西药只能控制发作，不能除根，而中药可以除根。某些不法商人正是利用人们的这一观念，大肆宣传其产品功效显著,无毒无害，实质是在中药制剂中暗自添加西药成分，蒙骗患者。有人在“纯中药抗癫癎药”中,检测出含抗癫癎西药成份达45例，有的已达到中毒血药浓度；在40例仅服抗癫癎中药患者血中,测定出苯巴比妥,苯妥英钠,卡马西平,丙戊酸钠1～4种西药；有人对30例患者,服用23种抗癫癎中成药后,检出含西药成分的有20种（占87）。94:癫癎诊治的误区:癫癎发作病史询问简单、粗糙,只根据家属一次简单的主诉，就轻易下癫癎的诊断。而没有区分真性癫癎发作与假性癫癎发作，例如睡眠期肌痉挛或手足乱动或发抖，婴幼儿的夜惊、惊吓动作，面肌痉挛，女性的心因性情感反应及癔症发作等;此种情况可用视频脑电图加以鉴别。过去认为癫癎发作以大发作居多，视频脑电图则证实大多数发作为局灶性发作及继发全身性发作。冬天体检时没有细心寻找皮肤有无色素脱失斑及牛奶咖啡斑，以致漏诊癫癎的病因是神经皮肤综合征。对反复头痛、腹痛、呕吐的病人作脑电图，如有脑电图异常时，即简单地诊断为头痛型癫癎、腹痛型癫癎、再发性呕吐，以致扩大了癫癎的诊断;实际上这些诊断是绝无仅有的。不少癫癎发作是急性症状性癫癎，例如细菌性脑膜炎、病毒性脑炎癫癎样发作时，只要针对原发癫癎治疗，多能控制癫癎发作，一般不需用长期抗癫癎治疗。>6个月癫癎发作时，诊为慢性症状性癫癎。有时选药不当，不但疗效差，而且还会使病情加重，例如用卡马西平治疗失神。有时可把假性发作(如癔症),晕厥误认为癫癎发作，或者将抽动症误诊为局灶性发作等，从而造成治疗延误。95.癫癎病人的心理支持:儿童一旦被诊断癫癎后，其父母必然有心理反应。心理素质好的父母，往往能正确认识，正确对待。但不少父母却非常焦虑、抑郁。有的父母艰难地接受癫癎诊断，或偏执，或不能正确处理医患关系。癫癎是一种慢性发作性神经疾病，且发作类型可转换或混合，因此必须长期专科随访,增进医患相互信任，增强长期规律服药的依从性。对病患要有爱心、耐心，病患要有信心、恒心，并不断提高生活质量。心理健康对癫癎患者来说是十分重要的,只有生理上和心理上双重健康才算得上现代意义上的真正健康！96.癫癎名人:中国历史上许多名人都患过癫癎,诸如中国黄帝，蒙古成吉思汗及之一子，太平天国洪秀全，李小龙等。外国癫癎名人:诸如古罗马凯撒大帝，古希腊亚力山大大帝，俄国彼得大帝，法国拿破伦大帝，古希腊哲学家苏格拉底，法国民族英雄圣女贞德，科学家帕斯卡，作家莫泊桑，荷兰画家梵高，俄国作曲家柴可夫斯基，作家陀斯妥也夫斯基，英国作家狄更斯，科学家牛顿，诗人拜伦，意大利音乐家帕格尼尼，作家但丁,美国林肯总统，美国作家海明威,黑人领袖马丁•路德•金，女子短跑运动员格•乔伊娜，瑞典科学家诺贝尔,德国音乐家贝多芬,波兰音乐家、作曲家、“钢琴诗人”肖邦等等，可见患癫癎仍能成才，患者不要悲观。97.癫癎的管理癫癎是属于专科性较强的慢性发作性神经疾病，有反复发作的特点，经常成为顽症，必须长期系统规范治疗，并纵向随诊。要完全治愈这种顽症，作好癫癎长期管理是十分重要的。新、老病人不宜随便到一家医院就诊，更不能偏信广告、服单方、验方。应到正规医院就医，建立、保存好有关病人档案资料，作好发作时间纪录，并纵向随诊。有条件的医学院校附属医院和省市医院的神经科、小儿神经科等，有建立癫癎中心，中心包括癫癎专家,神经外科专家,精神疾病专家,专业护士,社会工作者等,有专科门诊（含电话、网上预约）。对新发病的病人应转到癫癎中心去确诊,正确选择抗癫癎治疗方案,待发作稳定后,再转到社区医院长期随访。首先要正规服药，坚持长期规律服药，注意用药的个体差异性。不遵医嘱常常是治疗失败的原因。依从性差，病人自行停药、改药，是医源性难治性癫癎发生的常见原因，应予避免。突然停药可使病患复发，乃至诱发癫癎持续状态。把药物放在儿童不能拿到的地方,以防误服；万一不慎误服，应及时彻底洗胃。着重以病人为中心,特别关怀癫癎病患的体格活动，饮食营养情况，日常生活自理，语言沟通交流，受伤及儿童性格，情绪障碍问题等。癫癎不是营养缺乏引起，过多营养会长胖，忌口是不必要的。98.癫癎病儿的预防注射问题:癫癎病人能否预防注射，这是家长经常询问的问题。为预防癫癎病儿发生传染病，预防注射同样重要。但在发作频繁期可暂延缓注射，待发作稳定1年后再行注射。防疫部门经常将癫癎列为预防注射禁忌证之一,其原因之一是怕预防注射诱发癫癎发作，而家长又不理解，甚至要追究责任，要求赔偿。目前国家对疫苗有严格的质量控制及审核制度，疫苗的安全性是有保障的。当然注射疫苗（如百白破,麻腮风疫苗）后引起某种反应是可能的。预防接种反应很多，其中包括抽搐，疫苗接种后变态反应性脑病发生机率很小，仅1/30万-100万。免疫缺陷者和婴儿严重肌阵挛癫癎(Dravet综合征)病患易发生疫苗接种后变态反应。因此家长要自行决定是否同意预防接种。对发生疫苗反应要有正确的认识和态度，不要过分害怕预防接种而遭致发生群体性癔病。 99.癫癎的防治:癫癎是一种与人类历史一样长的疾病，它不仅危害患者的身心健康，也影响着患者的工作、学习、生活乃至于婚姻、生育等诸多方面，而周围人的误解、偏见更是给患者及其家庭带来沉重的心理负担;很多患儿生活在与社会隔离的阴影中，得不到童年的乐趣，甚至不得不远离校园。癫癎病正在严重影响着广大患儿的健康成长。世卫组织(WHO)历来重视癫癎的防治，已经把癫癎列入全球重点防治的五种神经、精神疾病之一。2002年，国际癫癎署、国际抗癫癎联盟（和WHO共同发起了“全球抗癫癎运动”,为纪念意大利一位著名癫癎病治疗专家Valentine(与情人节Valentineday），宣布2月14日为世界癫癎日。6月28日为国际癫癎关爱日。在2006年中国抗癫癎协会发起了创办“国际癫癎关爱日”的倡议，即6月28日为“国际癫癎关爱日”。2009年癫癎关爱日的主题是"关注癫癎，规范诊疗”。2010年的主题是“癫癎儿童健康与成长”。2011年主题是“坚持正规治疗，勿信虚假广告”。100.癫癎、脑瘫、智力低下遗传咨询:当一对夫妇已生育的一胎诊断为癫癎,脑瘫,智力低下以后，常常会问这是为什么?是什么原因引起的?是先天的还是后天的?能否治疗?治疗前途如何?有无后遗症?国家允许他们再生一胎吗?下一胎是否会再生一个同样的病儿?可不可能作出预测?预测的可靠性是多少?风险程度大吗?可否预防?如何预防?可否产前诊断?何时当作羊水检查、B超检查?什么情况要作人工流产或剖腹取胚?新生儿出生后能否看出有脑损伤?如何避免先天和后天脑损伤?医生应对这些问题作科学的回答，这个过程就是遗传咨询的过程和有关内容。医生应根据患者病史、体检、实验室检查，进行综合分析，力求确定有无脑损伤及原因，然后再与家长恳谈。对于先天性疾患所致脑损伤，首先应注意有无合并多发性畸形，是否染色体异常。人体23对染色体不论长臂、短臂都可能出现畸变，染色体核型分析可加以证实和鉴别。染色体病有随父母年龄增加而明显增多的倾向，故一般35岁后不宜再生育。对单基因遗传病者，应从最早确定的那位先症者起，作系谱分析，搞清系常染色体显性遗传、隐性遗传，抑或性连锁遗传，从而推算出下一胎发生同病的机率有多大，常显有1/2，常隐有1/4机率再发病。性连锁遗传者男性1/2发病。父母无遗传病并不能排除遗传病。由于多基因遗传病有家族聚集性的特点，再生同种病儿的机率也大，癫癎,脑瘫,智力低下均属多基因遗传病，遗传度60%左右。许多畸形也属多基因遗传病。遗传不能主观决定，但环保则可主动注意。例如已怀孕的妇女要避免接触吸烟者，不再施放农药，或者要脱离有害工种和环境。综合来说，遗传咨询是减少遗传性疾病和先天性疾病的重要环节。要作好这一工作，要依靠医生、遗传病学家以及计划生育部门的通力合作，同时家长也要理解和配合。只有通过遗传咨询，残疾儿童的鉴定以及计划生育的认可后，才能生第二胎。不允许无计划的盲目生第二胎。

张旭烨

明晓小脑扁桃体下疝，争做孩子的第一堡垒

　　家长永远都是孩子的第一堡垒，为了不让孩子免受小脑扁桃体下疝等一些较为常见的先天性疾病困扰，准备怀孕或已经怀孕的父母，一定要做好产前诊断和定期的产前检查，将孩子患上小脑扁桃体下疝的几率降至最低。　　第四军医大学唐都医院神经外科脊柱脊髓疾病治疗中心李维新教授介绍，医学上认为，小脑扁桃体下疝的病因是由于胚胎发育异常，使小脑扁桃体下部下降至枕骨大孔以下、颈椎管内。患病后，患者可能出现头痛、上肢力弱、肩臂部痛温觉减退、吞咽困难、眩晕、恶心、甚至瘫痪等症状。　　根据患者病变的严重程度，小脑扁桃体下疝分为3型，Ⅰ型最轻。　　Ⅰ型小脑扁桃体下疝畸形患者表现为小脑扁桃体通过枕骨大孔向下疝入椎管内，延髓轻度向前下移位，第四脑室位置正常。常伴颈段脊髓空洞症、颅颈部骨畸形。　　Ⅱ型小脑扁桃体下疝畸形最常见。患者表现为小脑扁桃体伴或不伴蚓部疝入椎管内，第四脑室变长、下移，某些结构如颅骨、硬膜中脑、小脑等发育不全，90%有脑积水，常合并脊髓空洞症、神经元移行异常、脊髓脊膜膨出等。　　Ⅲ型小脑扁桃体下疝畸形最严重，罕见。患者表现为延髓、小脑蚓部、四脑室及部分小脑半球疝入椎管上段，合并枕部脑膜脑膨出，并有明显头颈部畸形、小脑畸形等。　　李维新教授指出，如果孕妇有以下九种情形的其中之一，则除了定期进行产前检查，还需要行产前诊断：　　1、当孕妇年龄大于35岁或丈夫年龄大于39岁时，建议做产前诊断。　　2、有过生育史，且孩子为先天畸形患者的孕妇，建议做产前诊断。　　3、有过生育史，且孩子为智力低下者的孕妇，建议做产前诊断。　　4、怀孕早期、中期血清筛查阳性的孕妇，建议做产前诊断。　　5、夫妇一方为染色体异常者，或曾生育过染色体病患儿的孕妇，建议做产前诊断。　　6、B超检查发现羊水过多、羊水过少等异常的孕妇，建议做产前诊断。　　7、怀疑胎儿可能出现形体、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒感染等宫内感染的孕妇，建议做产前诊断。　　8、有过多次流产史、有死胎、死产史等不良生育史的孕妇，建议做产前诊断。　　9、生育过水肿胎或贫血患儿或夫妇双方均为地中海贫血携带者，建议做产前诊断。

李维新

痉挛期康复

一、脑卒中偏瘫患者肌痉挛的特点脑卒中偏瘫患者的患侧肌群多有不同程度的痉挛，因此患者的姿势和运动都是僵硬而刻板的。（一）不活动时常表现为典型的痉挛模式（1）上肢表现-典型的屈肌模式。（2）下肢表现-典型的伸肌模式。（二）活动时常表现为刻板的共同运动，典型的痉挛模式（1）头部：头部旋转，脸面朝健侧，向患侧屈曲。（2）上肢：肩胛回缩，肩带下降，肩关节内收、内旋，肘关节屈曲伴前臂旋后（某些病例前臂旋前）腕关节屈曲并向尺侧偏斜手指屈曲、内收。（3）拇指屈曲内收。（4）躯干：向患侧侧屈并后旋。（5）下肢：患侧骨盆旋后、上提。（6）髋关节伸展、内收、内旋。（7）膝关节伸展。（8）足趾屈曲、内收。二、康复措施（一）预防性康复（1）对患者进行预防性康复教育，采取抗痉挛体位，保持正常的关节活动范围，以预防痉挛引起异常肢位和关节的挛缩。（2）去除加重痉挛的诱因，包括伤害性刺激，如尿道感染、压疮、深静脉血栓、疼痛、膀胱过充盈、骨折、异位骨化、内生足趾甲等。去除精神紧张因素（如焦虑、抑郁）。防止过度用力、疲劳等。（二）治疗性锻炼（1）姿势控制通过姿势控制以调节全身的肌紧张。它是利用中枢神经破坏后变得活化的各种姿势反射（紧张性反射）来抑制某些肌群肌张力增加，如各种抗痉挛姿势。其效果尚难确定。（2）肌牵张持续的牵张兴奋腱器官，通过Ⅰb类传入纤维及Ⅰb类抑制性中间神经元抑制该肌肉的收缩（非交互的Ⅰb抑制），可降低肌张力。任何使痉挛肌受到持续牵张的活动或姿势均可使相应的肌肉肌张力降低。不过其效果短暂，有无累积效果尚难肯定。如坐位上肢采取Bobath伸展支撑姿势，可降低上肢屈肌肌张力，牵张跟腱可降低腓肠肌肌张力。牵张可采取主动运动、被动运动，特定姿势及器具（起立平台、支架、夹板等）。Bobath法抑制痉挛的训练常用技术如下：1）控制运动的关键点（KP），对痉挛的部分采用反射抑制模式（RIP）进行抑制。2）痉挛被控制后，让患者进行主动的小范围的不太用力的和不引起痉挛的关节运动。3）通过平衡、翻正或防护反应引出运动。4）肢体负重并在负重的肢体上取得平衡。5）控住和放置以训练对运动的控制。6）最后进行各种有意义的日常生活活动训练，逐步向正常运动过渡。（三）肌电生物反馈有报道显示肌电生物反馈可减少休息时的痉挛肌活动，减少联合反应，抑制被动牵张时不需要的拮抗肌活动，改善步态及减少运动错误。但尚未发现阳性的运动转换，即生物反馈只能在应用时暂时改善功能能力，缺乏学习的效果，其不能使训练过的运动模式（运动）变得速度更快，幅度更大，也未能使其向不同的运动模式转换。（四）外周肌肉或神经电刺激经皮神经电刺激（TENS）的效果尚有争议，不少文献报道其可降低肌痉挛。对腓总神经的经皮电刺激可以减轻小腿三头肌肌痉挛，使踝关节的被动活动范围增大，也能改善主动活动。一次TENS的效果能维持数十分钟，甚至24小时。Alfieri的研究显示电刺激对85%～100%的偏瘫患者有效，反复应用可获得持续的效果。但也有相反的结果。可能与刺激模式、应用的方法及痉挛的评价方法不同有关。有一些研究显示功能性电刺激（FES）可降低偏瘫患者的肌痉挛程度（刺激痉挛肌的拮抗剂），抑制痉挛肌的同时收缩，改善运动控制。（五）中枢性电刺激脊髓电刺激可改变脊髓节段机制，改变突触前抑制、牵张反射与抑制痉挛状态和改变H反射。（六）其他中医针刺按摩，静态或动态夹板，连续石膏管形、支具和矫形器治疗对痉挛也会有一定帮助。三、药物治疗（一）全身抗痉挛药物治疗1.替扎尼定替扎尼定是咪唑类衍生物，在脊髓或脊髓上水平（脑干网状结构运动系统）具有拮抗中枢α2肾上腺素受体的活性，也可与咪唑类受体点位结合。它可抑制脊髓中间神经元突触前末梢兴奋性氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸）的释放，也可促进抑制性神经递质氨基己酸的活性，这些机制使皮质脊髓通路受抑制。抑制来自皮肤、肌肉的感觉信号的传入。在痉挛患者中，替扎尼定可剂量依赖性地降低牵张反射和多突触发射的活性。替扎尼定还可以增强人体H反射的抑制以及降低异常的共同收缩运动。这些作用可改善痉挛患者的临床症状。剂量：初始剂量2～4mg夜间单次给药，缓慢增量。一般2～4天增加0.5～1片（每片4mg），直到达到治疗目的且副作用最小时维持用药剂量。最大推荐剂量为36mg/d（没有绝对最大剂量）。抗痉挛效果与巴氯芬相似甚至更好。尽管不能直接产生类似GABA的作用，但可提高对突触后受体的亲和性，强化突触前抑制的机制，对大多数患者来说，只有在出现较强的镇静作用时才能达到缓解痉挛的目的，因此一般把它与巴氯芬联合应用，既解痉挛也减少镇静副作用，减少各自的药量。然而在替扎尼定、巴氯芬和安慰剂治疗组中，未发现步态或功能评估有差异。在治疗脑卒中或脑外伤致痉挛性偏瘫中，比较替扎尼定与安地西泮的疗效，两者降低被动牵伸阻力方面效果相同。但替扎尼定耐受性更好，更易被患者接受。副作用：嗜睡、低血压、口干、疲乏、眩晕，肌无力、幻视。转氨酶青光眼禁用，饮酒或使用抗凝药慎用。2.巴氯芬是突触前抑制的神经递质GABA的β型受体激动剂，可加强突触前抑制，是最常用的口服抗痉挛药物，但对脑卒中后轻、中度痉挛效果好，重度较差。本药初始剂量不宜过大，一般为5mg，每日2～3次，每3天或5～7天增加5mg，直至出现理想效果后维持。加药间距及药量一般根据患者对药物的耐受和疗效而灵活掌握。推荐最大剂量为80mg/d，但也有文献报道最大剂量用至150mg/d，甚至300mg/d仍是安全的。服药后3～7天起效，2～4周到高峰。停药应逐渐减量，以防副作用出现。常见副作用有镇静作用、疲劳、无力、恶心、头晕、感觉异常、癫痫发作阈值下降及突然停药出现幻觉，弛张热合并白细胞减少等。应用时注意事项：（1）禁忌证为对巴氯芬过敏者，2岁以下儿童，帕金森病患者，终末期肾衰竭者。（2）慎用：合并消化道溃疡、癫痫、精神病、延髓麻痹、呼吸与肝肾功能障碍等疾病。（3）避免与其他中枢神经抑制剂如酒精等同服，老人应减量。（4）三环类抗抑郁药可增强巴氯芬作用，使肌张力过低。（5）可增强抗高血压药物作用，需要合并用药时应调整抗高血压药物剂量。（6）巴氯芬过量可致中毒症状，如头昏、呼吸抑制甚至昏迷，可予洗胃、活性炭吸附、透析、水杨酸毒扁豆碱静脉注射。3.硝苯呋海因钠硝苯呋海因钠是唯一作用于末梢（肌纤维）水平的抗痉挛药物。通过部分地抑制骨骼肌兴奋收缩耦联使钙离子从肌浆网释放，减弱肌收缩力。新的研究显示其分子学机制是硝苯呋海因钠作用于ryanodine受体后直接或间接抑制ryanodine受体即骨骼肌肌浆网上主要的钙离子释放通道，从而降低细胞内钙离子浓度。其对控制阵挛、肌抽搐，减弱深部腱反射及被动运动阻力有效，但对ADL及步行功能的改善尚无一致的结论。开始用量为25mg，每日2次，如有必要每5～7天增加25～50mg，成人最大剂量为200～400mg/d。常见副作用有无力、安定作用、头晕、感觉异常、恶心、腹泻及肝功能损害等。硝苯呋海因钠虽是常用于脑卒中后痉挛的药物，但决非理想用药，无力为其主要的问题，且老年人副作用发生的机会较高，尤其是妇女，主要是认知及心血管方面，限制了应用。少量研究支持用地西泮，巴氯芬和替扎尼定，但副作用常见。4.盐酸乙哌立松服用该药20分钟后，人肌梭的传入神经纤维的活性即被阻滞，同时可以阻断γ运动神经元发出的神经冲动，这种作用对人类具有选择性，不直接作用于肌梭；相应的，盐酸乙哌立松也可通过作用于γ运动神经元降低肌梭的敏感性，从而达到骨骼肌松弛作用。另据报道盐酸乙哌立松具有促进随意运动的作用，如四肢的伸展和屈曲，但不会降低肌力。除此之外，盐酸乙哌立松具有类Ca2＋拮抗剂和阻滞肌肉交感神经的作用，直接作用于血管平滑肌，舒张血管、增加血流；还抑制感觉反射，具有止痛的作用。通过上述三个独特的作用阻断肌肉痉挛的恶性循环，改善肌痉挛状态。通常起始量为成人每次25mg，3次/日，饭后口服。3天后达常规用量每次50mg，3次/日。可视年龄、症状控制情况酌情增减，最大剂量不超过400mg/d。不良反应主要为困倦、头痛、失眠、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、皮疹等，偶有休克现象。因此有药物过敏史、肝功能障碍的患者慎重用药；因老年人应适当减量；哺乳期妇女应避免用药，不得己用药时，应停止哺乳。（二）神经化学阻滞剂的应用1.局麻药物局麻药物疗效短暂，主要用于诊断和试验性治疗。局部麻醉药的化学结构与局部麻醉作用有密切的关系。局部麻醉药分为酯类和酰胺类两大类。自从发现利多卡因有作用快、弥散广、性质稳定等优点后，近年来都偏重于寻找酰胺类的新局部麻醉药。属于酯类的局部麻醉药常用的有普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因等，属于酰胺类的有利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、丙胺卡因、地布卡因（辛可卡因）。2.化学神经破坏剂（1）苯酚：经皮注射苯酚治疗肌痉挛于1959年首次由Kelley等提出，苯酚是一种神经崩解剂，贴近周围神经注射后能减少传递至肌肉的神经冲动，从而减轻痉挛。其疗效可持续数月至数年。部分患者需再次阻滞，其副作用包括感觉丧失或感觉迟钝及无力。在鞘内注射时可引起二便失禁、脑脊髓膜炎等。痉挛肌的拮抗肌的功能训练应在阻滞后立刻开始，每周3次，训练连续4周后重新评价。训练时可同时对拮抗肌群进行功能性电刺激。电刺激可以增强肌肉力量，并减轻肌肉疲劳。运动点阻滞有时可出现注射后无效。如发生这种情况，可在几天后重新实施阻滞，一般会达到预期效果。（2）酒精（无水乙醇）：酒精可引起神经持久的损伤，且难以恢复，很少采用。用于已丧失功能，且因痉挛严重而影响护理及清洁者。3.神经毒素类神经毒素类药物主要限于局限性痉挛的治疗，目前临床上应用较多的是肉毒毒素。它是肉毒梭菌在生长繁殖中产生的一种外毒素，属于高分子蛋白的神经毒素，能引起死亡率很高的人和动物肉毒中毒。根据肉毒毒素抗原不同，将其分为A、B、C、D、E、F、G7个型，C型尚分为C1和C2两个亚型。A型肉毒毒素研究的最多，也较清楚，20世纪70年代末已被开发并逐渐适用于临床，治疗某些神经肌肉疾病。（1）肉毒毒素作用机制：作用于周围运动神经末梢，神经肌肉接头即突触处，抑制突触前膜对神经介质-乙酰胆碱的释放，引起肌肉松弛性麻痹，即化学去神经作用。（2）副作用1）对患者一般状态的影响：包括全身无力、肌肉酸胀、发热；长期注射一块肌肉，可出现肌肉萎缩，但也可恢复；胆结石、疼痛；进食无力等。2）自身抗体形成：在长期使用的患者中抗体的产生率为3%～22%，剂量越多，抗体产生越大；注射频率高，抗体产生越多。使用最低有效剂量和坚持不少于3个月的注射周期可减少这种抗体的产生。（3）安全性：肉毒毒素在人类的半数致死量（SD50）约为3000U。要达到致死剂量是不大可能的，但在半数致死量以下的剂量仍有可能发生明显不良反应。在注射前存在吞咽障碍的患者或者有吞咽风险的患者应使用保守剂量。儿童的剂量受体重的限制，按体重调整。肉毒毒素的安全性与剂量范围：肉毒毒素的安全性很好。许多研究仅发现极轻微的副作用，如一过性皮疹，注射部位的疼痛。也有提及感冒样症状。还有一研究提到了肉毒毒素注射后膀胱的不稳定性。已报道的最严重的副作用是由肉毒毒素过量引致的肌无力。肉毒毒素的效果持续约3～6个月。在注射后2～3天才能表现出明显效果。峰值效果出现在注射后2～6周。（4）禁忌证：下列情况应禁用多点局部注射：1）妊娠。2）注射部位感染。3）有过敏反应或哮喘史及对本品过敏者。4）严重肝、肾功能不全者。5）1周内使用某些加重神经肌肉接头传递障碍的药物，如奎宁、氨基糖苷类抗生素、吗啡等。6）神经肌肉接头传递障碍性疾病，如重症肌无力。7）注射肌群挛缩严重者。8）不能配合治疗者。（5）注射方法：徒手注射、各种肌肉定位注射方法：肌电图、电刺激器、超声、CT。（三）抗痉挛药物鞘内给药鞘内注射的设备最初是供难治性癌痛患者注入吗啡或可乐定之用。这种新型方法越来越多地应用于口服抗痉挛药物无法取得满意效果的患者。现在鞘内给予抗痉挛药物的方法也可适用于巴氯芬、咪达唑仑、可乐定和吗啡。四、手术治疗非手术治疗无效的严重痉挛患者可考虑外科手术治疗，手术治疗包括脑刺激器植入、选择性背根切断术、Bischof脊髓切断术、脊髓切开术、矫形外科手术等。在偏瘫患者应用较多的是尖足内翻畸形的矫治。单纯的痉挛引起尖足内翻多采用局部药物阻滞或佩戴短下肢支具。对合并明显挛缩，且难以配用短下肢支具而影响患者步行能力者，可采用跟腱延长术和肌腱移行术等，可明显改善患者的步行能力。由于各肌群的肌张力在较长时期内可能调整变化，故手术应在发病1～2年后进行。手术后可出现踝关节不稳定，矫治不完全及再发等，术前对有关肌肉进行详细的检查分析，选择适当的术式非常重要。

唐梅

巨结肠患儿经典诊断和治疗流程

有些病人家属咨询我，孩子因为便秘去看医生，医生说我是巨结肠，需要做手术，那么我到底是不是巨结肠？我是否需要做手术？一，什么是巨结肠？首先，业内的概念目前比较混乱，准确来说，巨结肠指的是先天性巨结肠，也就是肠子没有神经节细胞，导致的便秘。但是有些医生会把肠道有神经节细胞，功能不好的患儿也称为巨结肠，对于这一种，业内有称之为“功能性便秘、巨结肠同源病、肠神经元发育不良，IND等等”，其实每一种的处理都不一样！绝对不能以不变应万变！一种手术方法治疗所有的情况。二，什么样的情况需要进一步检查，排除巨结肠？孩子不能每天大便，家长非常焦虑，而且巨结肠的经典检查都是有创性检查，孩子看着好可怜！哪些孩子需要进一步检查是否有先天性巨结肠，一般来说有以下几点，需要考虑！1新生儿期出现胎粪排出延迟和/或便秘。98％正常足月儿可在出生后第一个24h内排第一次胎粪，少部分初次大便在48h内排出。以往研究者们认为，90％以上的HD患儿在第一个24h内不能排胎粪。但是最新发现，40％以上的HD新生儿仍可在第一个24h内排出胎粪。因此，即使胎粪排出没有延迟，也不能排除巨结肠。因此家长需要注意：凡有1至3月内即出现便秘的小儿，特别是保守治疗没有效果，或者开始有效，后期无效的患儿，均应考虑HD的可能。尤其是24小时内胎便不拉的孩子。患巨结肠的新生儿可以为足月儿，可表现为腹胀、喂养不耐受并伴有胆汁性吸出物或胆汁性呕吐。有些孩子给于开塞露或者洗肠后便秘症状消失，但后期便秘复发。2反复出现便秘，腹胀保守治疗效果不佳的孩子。部分孩子出现便秘后，给于益生菌和乳果糖效果不佳，此时需要考虑巨结肠的可能。3反复腹胀，腹泻，间断发作便秘的孩子腹泻、发热和腹胀是HD的小肠结肠炎症状，巨结肠患儿小肠结肠炎的发病率为12％一58％，患者在新生儿期之后诊断为HD，其术前的小肠结肠炎发病率明显升高。有些孩子还可以表现为便秘和腹泻交替的症状。4新生儿期因肠穿孔或阑尾穿孔或者坏死性小肠结肠炎（NEC）手术，也应考虑到HD的可能，特别是基层医院，医师可能对这种可能性缺乏认识，未做术中结肠和直肠活检。后期又贸然关瘘，再发腹胀和肠梗阻，我处理过多例这种患儿，许多来自于国内知名教授和知名医院。5有些病例在婴儿期发病，甚至延迟到成人期．表现为严重便秘、慢性腹膨隆和体重不增加，保守治疗无效果。见过全结肠巨结肠，到一岁才确诊的。在有以上情况。而且必须肛门指诊，新生儿巨结肠有爆破样气液便的特殊表现。三，其他表现为便秘的儿童常见疾病。1肛门狭窄和肛门畸形，2腹部肿瘤等情况，部分盆腔肿瘤是以便秘为首发表现。3内分泌疾病，甲减等4肠功能不良，比如MMIHS（巨膀胱小结肠肠蠕动不良综合征），肠道肌病等！5脊膜膨出导致的便秘。这些都需要进行鉴别。四，巨结肠的特殊检查1钡灌肠和24小时复查，24小时非常必要，可以间接了解结肠的功能。这是一张钡灌肠的片子，可以看到这个孩子有典型的先天性巨结肠的狭窄段，移行段和扩张段。24小时复查可以看到钡剂残留，此片为48小时复查。2以上钡灌肠检查提示可以继续行下一步检查，直肠肛管测压（测压）。3直肠粘膜活检乙酰胆碱酯酶染色（组化）或者直接手术活检，组化检查有助于区分同源病，而手术活检有助于提供先天性巨结肠的诊断准确率。经肛门的粘膜活检，然后做病理切片检查，这种方法最准确，但是需要手术和麻醉。我单位以直肠粘膜活检，乙酰胆碱酯酶染色来替代，从我们既往的经验来看，准确度极高，可以免去一次麻醉和手术。如果患儿的几项检查互相矛盾，或者是二次手术，三次手术以后，必要时可以做经肛门的粘膜活检手术！划重点：只凭一张钡灌肠片子不能开刀！巨结肠的3项检查，缺一不可。1钡灌肠的准确度只有60%以上。2便秘的病因极其复杂，相当多的患儿保守治疗即可，却做了手术，3巨结肠手术对医生的经验要求极高，小儿外科患儿出并发症的往往是巨结肠患儿，手术原则是切除有导致便秘的病变结肠，先破坏、再重建控制排便机构，因为大肠内有细菌，因此也是2级手术，即污染手术，可能会产生许多并发症，有些是无法挽回，甚至终生造瘘。有的患儿生活质量还不如不做手术。4用先天性巨结肠的手术方式去解决便秘问题，有的患儿非常惨！我这里有既往手术过6次的，有儿童时期巨结肠出现吻合口瘘，然后屁股像筛子一样的。五，治疗有病人家属问我：我孩子到底切多少肠子，有个医生告诉我切到哪里！你为什么不告诉我！我非常理解家属的焦虑，问题是患儿需要进行全面评估，手术方案往往依赖于医生的经验进行选择，有的患者家属问我要切多少，做什么方式！这个要术前做传输试验评估，还要根据术中的所见和快速冰冻活检的报告。常用的好几种方式，每种方式都有自己的优缺点，我喜欢根据术前和术中情况，综合判断。六，自我人设：让每个巨结肠术后的孩子想拉就拉，不污粪，不肠炎，有感觉！目前我已经完成了600台以上巨结肠和便秘手术，目前的手术方法已经经过反复的验证，综合全世界最新的和最经典的文献，和国内外顶级专家的经验教训，我喜欢给每个患儿个性化的手术治疗方案。每个患儿的最优手术方案只有一种。七，欢迎各种复杂病人！2019年我研究出来一种新的巨结肠吻合口瘘的处理方法，目前患儿效果良好！欢迎垂询！对于巨结肠术后依然便秘的患儿，我已经做了一部分研究和二次手术，大部分患儿效果良好，当然我更加喜欢原封不动，未做过手术的病人！这就像做菜，做熟了，没法吃，只能再加工，二次加工就没法保证，对于原材料的破坏不大的，效果比较好！我的手术理念和绝大多数医生不一样，巨结肠手术本质上是一种肛门的破坏和重建手术！如何做到：想拉就拉，不污粪，不频繁发作肠炎，可以感觉到大便，我有自己独特的看法！代价就是手术时间延长！同样的手术，我的手术时间比4年前延长1/3.八，什么是好的巨结肠手术。巨结肠手术几乎每个儿童医院都在做，几乎每个医生都认为自己做的好！（文无第一，武无第二）家属如何选择？1一定要从病人家属那里获得信息。从以前就做过手术的孩子家属那边获得信息。22术前你要问清楚，医生到底认为是先天性巨结肠，即没有神经节细胞，还是同源病，即有神经节细胞，但是数量和功能异常的！如果医生分不清楚，需要小心！因为在我看来，这是两种完全不同的情况！手术方案不能混淆！3什么是一个良好的巨结肠手术，经过无数次经验和教训之后，经过国内3家顶级小儿外科的严格训练并实践之后，经过国外的顶级小儿外科学习之后，经过多次与国内外的巨结肠专家交流之后，经过我无数次为患儿的不良并发症和不良效果辗转反侧之后，认为除了全结肠型的巨结肠，全结肠巨结肠的手术和术后康复是另外一个故事！常见型，长段型巨结肠术后可以分为几个层次：拉的出，管不住，但是有少量污粪（没有便秘了，但是肛门控制功能欠佳）这种情况，污粪多半在6个月内改善，拉的出，管得住，（既不便秘，又不污粪），术后半年以后肠炎发作较少以上加上肚子不涨，以上加上吃得多，长得好（此一项要与手术之前对比，有的孩子天生胃口小）以上加上饮食和生活稍微注意后，孩子生活质量良好，孩子小的时候做的手术，恢复良好，家长和孩子几乎忘记了我孩子曾经接受过巨结肠手术什么是不好的巨结肠手术：没有出现上述表现的。严重的长达1年以上的污粪的仍旧腹胀，大便不解的。最头痛的是既不拉，又肚子胀，还有污粪的。手术中不注意肛管保护，破坏严重，持续的难以处理的污粪。如何评估是否管的住，其实涉及到肛管的功能评价，简单的说就是想拉就拉，又管得住，每年都看到术后许多年仍然一屁股大便，根本无法管住大便的情况，我的心都在颤抖，许多家属辞职带着患儿跑遍全国各地巨结肠出名的专家，往往得到的是失望的答案，而且这也是最难处理的一种情况。几乎无法挽救，只能采用大便管理的方法，阑尾造瘘，顺行洗肠，才能保证生活质量。巨结肠的治疗是一种复杂的问题。绝对不是一种简单的一切了之，牵涉到术前的准确评估，术中手术方案的精心选择，术后根据前两者选择合适的个性化的康复治疗方案。对于以上三种情况的认知决定了治疗效果。所以如果术前没有测压，没有组化或者病理活检，没有钡灌肠及24小时复查，直接去做手术！手术效果就是靠运气了！最可笑的是我听到有人对做过手术的孩子家属说，你检查没啥问题，不需要处理！但是如果这样！我为了解决便秘的问题而做的手术，那为啥昨晚手术还不拉！总之，巨结肠的手术，便秘的手术，肠功能不良的手术，千变万化！一定要针对性的给予手术方案！那种“一法怼万病”的搞法，不是一个严谨求实的态度！巨结肠的每种手术方式，都有其优缺点，必须合理的加以掌握和利用。

余东海

遇上疱疹后遗神经痛，这五大类药物来帮忙

带状疱疹后遗神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的并发症，为水痘-带状疱疹病毒激发免疫和/或炎症反应持续损伤周围或/和中枢神经元所致慢性复杂性神经病理性疼痛，通常指HZ皮疹出现后疼痛持续≥90d且疼痛强度的Likert评分≥30分。以普通人群和HZ患者为基数统计PHN发病率分别为0.34‰~2.5‰和5%～30%，均随年龄增长而升高。PHN高危因素包括HZ患者高龄、前驱症状重、急性期皮疹和疼痛重、免疫力低下等，其它危险因素包括女性、三叉神经受累、神经或精神异常、吸烟、体重异常等。一、PHN发病机制VZV是一种嗜神经的人类疱疹病毒，儿童原发感染引起水痘，水痘痊愈后病毒潜伏于脊髓背根神经节颅脑感觉神经节或肠道神经元。当人体抵抗力降低，潜伏病毒被激活、复制，并沿外周神经移行至支配皮节，出现带状排列成簇水疱伴神经痛，临床表现为HZ。PHN发病机制目前仍知之甚少，但HZ急性期潜伏病毒再激活、复制和移行过程中激发免疫和/或炎症持续损伤外周或/和中枢神经元是重要机制之一。患HZ时累及外周感觉神经元，发展成PHN时则累及中枢神经系统的疼痛处理中心。二、PHN预防预防PHN的首要和最有效措施是防止VZV原发感染和/或再激活，儿童接种水痘疫苗预防水痘，老年人接种HZ疫苗预防HZ及PHN。另一重要措施是早期积极治疗伴有危险因素的HZ患者。在一个大样本临床试验中（>38000人且>60岁），疫苗显示出了它的有效性和安全性，它能够减少61.1%带状疱疹和66.5%PHN的发生。但是，疫苗的应用时间较短，没有有效的数据显示它在预防带状疱疹和PHN的长期有效性。在一个133人（>50岁）的开放性试验中，在发疹的72h内给予伐昔洛韦（1000mg1天3次，7天加巴喷丁（300-3600mg/d，4~8周），带状疱疹性疼痛的发生率为9.8%，低于10%~20%的水平。说明在疱疹刚开始的72h内给予加巴喷丁抗病毒药，能够减少PHN的发生率。在一个72人（>60岁）的对照试验中，在诊断带状疱疹后给予阿米替林（25mg/d）抗病毒药,带状疱疹治愈6个月后，PHN发生率下降一半以上。三、PHN治疗进展依据2004年美国神经病学会、2007年际疼痛研究会和2010年欧洲神经病学会联盟推荐的PHN治疗共识，一线药物包括三环类抗抑郁药、抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林、5%利多卡因垫等，二线药物包括阿片类和8%辣椒素垫。依据2015年国际疼痛学会神经病理性疼痛特别兴趣小组推荐的神经病理性疼痛治疗共识，一线药物包括TCAs，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)度洛西汀和文拉法辛、抗惊厥药普瑞巴林、加巴喷丁、加巴喷丁缓释剂和加巴喷丁酯，二线药物包括利多卡因垫、8%辣椒素垫和曲马多，三线药物包括强阿片类和肉毒素。1.三环类抗抑郁药：常用阿米替林、去郁敏和去甲替林。阿米替林起始剂量25mg，睡前服，3～7d后增加25mg/d，最大剂量150mg/d。出现不良反应如口干、便秘、镇静、心肌梗塞、心律不齐、体重增加等。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀和文拉法辛具有镇痛作用明确、副作用少、耐受性好等特点，已用于治疗HZ及PHN。度洛西汀起始剂量40～60mg/d，不良反应有头晕、恶心、头痛等。文拉法辛起始剂量75mg/d，最大剂量225mg/d，不良反应有胃肠道不适、中枢神经系统异常、视觉异常、出汗、性功能障碍等。2.抗惊厥药：常用加巴喷丁。2002年FDA批准Neurontin治疗PHN。起始剂量300mg睡前服，每1～7d增加300mg，最大剂量3600mg/d，可有效减轻PHN疼痛。因药物半衰期短，需3次/d给药。药物的非线性量-效关系使血药浓度波动、个体间疗效差异明显，通常10周才能调整至最适剂量。不良反应常见嗜睡、头晕和共济失调等。加巴喷丁肠道缓释片是应用AcuForm技术制备的加巴喷丁缓释剂型，较好解决了血药浓度波动问题，一般2周调整至最适剂量。起始剂量300mg/d，第2，3，7，11和15d增加300mg/d，最大剂量1800mg/d。G-GR1次/d与加巴喷丁3次/d疗效相当，降低疼痛强度、提高生活质量，耐受性优于加巴喷丁。普瑞巴林是一种新型钙离子通道激动剂。起始剂量150mg/d，3～7d后增加至300mg/d，随后每3～7d增加150mg/d，最大剂量600mg/d。不良反应较多，如头晕、困倦、共济失调等。普瑞巴林缓解PHN疼痛优于加巴喷丁，但用药成本略高。加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗PHN时需确定其最适剂量。临床实际工作中，多数患者单用加巴喷丁或普瑞巴林不足以缓解PHN症状，需合并其它药物如阿片类。3.阿片类：包括强阿片类和弱阿片类。一般应作为三线药物，用药时间不宜超过8周。4.5%利多卡因贴：5%利多卡因贴直接冷却、舒缓和保护受累皮肤而缓解疼痛。欧洲和美国已批准Lidoderm作为一线药物治疗PHN轻度疼痛。每日外用不超过12h，总量不超过3片。5%利多卡因垫镇痛效果与普瑞巴林相当，起效快，长期外用有效，患者耐受性和依从性更好，特别适合老年患者。主要不良反应为轻度到中度局部反应。5.0.075%辣椒素霜或8%辣椒素垫：辣椒素通过结合辣椒素I型受体活化神经纤维后反过来降低其敏感性而发挥镇痛作用。外用0.075%辣椒素霜3～5次/d，2周左右效果显著，4周左右效果最佳。8%辣椒素垫镇痛效果优于0.075%辣椒素霜，外搽局麻药30～90min后外用8%辣椒素垫更能有效缓解PHN疼痛。但多数患者局部有烧灼、刺痛感或皮肤红斑，应用受限。6.其它药物：抗病毒药、非甾体类抗炎药或糖皮质激素治疗PHN无效。中药治疗PHN的文献报告较多，中医认为PIN的基本病机为气血亏虚兼血瘀郁热，治疗以活血化瘀、补虚清热为基本原则。并注重肝、心、脾的调治。但多数研究所用PHN诊断标准不统一、或研究例数少、或对照不严格，中药治疗PHN的疗效尚需多中心、大样本和严格对照的RCTs验证。7.微创介入：微创疗法是指在X线、CT、超声、腔镜等引导定位下，将治疗药物或器具置入病变组织，以最小创伤为代价阻断神经传导而达到镇痛目的，包括神经介入和神经调控。8.联合治疗：单一措施疗效不佳时可考虑联用不同作用机制的镇痛方法，联合治疗目的是增强疗效和耐受性并降低不良反应。国内外学者尝试外用药联用、系统药物联用、外用药联用系统药物、系统药物联用非药物治疗等多种方式。四、总结目前仍缺乏治愈PHN手段，现有治疗措施多基于控制疼痛症状，即使最有效措施也仅能使PHN疼痛缓解≥50%。此外，大多数患者因长期疼痛困扰伴有明显心理障碍，超过50%顽固性PHN患者甚至有自杀倾向，早期心理干预有不可替代作用。PHN诊断及治疗尚需皮肤科、疼痛科、中医科、心理科等多学科协作建立临床路径，制定更有效、安全和规范的诊疗方案，以提高诊治效率。

汤春红

疾病介绍：小脑扁桃体下疝畸形

小脑扁桃体下疝畸形，又称Chiari畸形，是因后颅凹中线脑结构在胚胎期中的发育异常，小脑扁桃体向下延伸，或和延髓下部甚至Ⅳ脑室，经枕大孔突入颈椎管的一种先天性发育异常。小脑扁桃体下疝畸形多数伴有脊髓空洞。小脑扁桃体下疝畸形起病者多为女性。Ⅰ型起病者为儿童或成人，Ⅱ型、Ⅳ型起病者为婴儿，Ⅲ型起病者为新生儿。有关小脑扁桃体下疝畸形的发病机制迄今仍无定论，多数学者认为后颅窝枕骨发育异常，致使后颅窝狭小、过度拥挤，与正常发育的后脑不适应，从而引起小脑扁桃体下疝。下疝的小脑扁桃体产生压迫，使颅颈区蛛网膜下腔狭窄梗阻是脊髓空洞发生和进展的主要因素。小脑扁桃体下疝畸形患者症状临床表现有：吞咽困难，声音嘶哑，表现为咽反射迟钝或消失等后组脑神经症状；枕部及颈部疼痛、强直，活动受限。表现为单侧或双侧上肢麻木、无力，肌肉萎缩等颈神经受累症征；四肢不同程度感觉障碍，无力，肌肉萎缩，锥体束征阳性等延髓、上颈髓症状；眼震，言语不清，济运动失调等小脑症状；头痛、恶心、呕吐及视乳头水肿等颅内压增高症状。具体而言，小脑扁桃体下疝畸形患者症状主要有手指、腹部、鱼际肌麻木感，伴随肩部的紧张、不适感，有时还有颈部的僵硬感，又或者出现双下肢无力感、行走不稳。小脑扁桃体下疝畸形分为四型，其中Ⅰ型和Ⅱ型最为常见。小脑扁桃体下疝畸形的分型：小脑扁桃体下疝畸形Ⅰ型，临床上最为常见，又称为原发性小脑异位。影像学可见：第四脑室位置正常，但小脑扁桃体下疝至椎管内，并不断向前下移位。大部分患者常伴有颅颈部骨畸形。小脑扁桃体下疝畸形Ⅱ型，临床上也较为常见，影像学可见：第四脑室下移，小脑扁桃体下疝至椎管内。大部分患者常伴有脑积水、脊髓脊膜膨出;少数患者可合并神经元移行异常。小脑扁桃体下疝畸形Ⅲ型在临床上虽不多见，但确是最严重的一型，影像学可见：小脑半球疝入椎管上段。大部分病人常伴有枕骨发育异常、头颈部畸形；少数患者常伴有小脑畸形、枕部脑膜脑膨出。小脑扁桃体下疝畸形Ⅳ型在临床上较为罕见，患者主要为新生儿。患者小脑扁桃体下疝畸形发病时通常伴有小脑发育不全和脑干发育不全。但与其三型不同的是小脑半球不会疝入椎管内。小脑扁桃体下疝畸形的诊断主要需借助核磁共振(MRI)。MRI具有极高的软组织分辨力，可以多方位、多参数、多层面成像，无骨质伪影和辐射损伤，并能在不注射任何造影剂的情况下清晰显示后脑及颅颈交界区结构，使之成为小脑扁桃体下疝畸形最有效的诊断手段。小脑扁桃体下疝畸形的诊断标准为：小脑扁桃体下端疝出枕大孔前后唇连线以下3mm以上。小脑扁桃体下疝畸形的治疗主要有手术治疗和药物治疗两种。虽然药物在疾病的治疗中有一定的作用，但是患者必须明确：药物治疗只能促进神经功能恢复，但对减轻神经损害无作用。第四军医大学唐都医院李维新教授门诊时间：周一下午14:30-17:00周三全天为开放门诊(提前预约无需挂号)周五下午14:30-17:00

李维新

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