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克林霉素的10种死法！

下面列举了克林霉素的常见的一些不良反应，望各位临床医生知晓。克林霉素为林可霉素的衍生物，已有40多年的使用历史，一般用于革兰氏阳性菌引起的感染性疾病，克林霉素抗菌谱广，抗菌效力强，又不用做皮试，在临床上获得了越来越广泛的应用，很多基层医生为了省事儿，比较喜欢使用这个。但是克林霉素也不是十分安全的。在应用中最常见的不良反应：过敏反应、注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎。克林霉素的不良反应日益受到人们关注。如果能够合理用药，密切观察，及时处理、抢救，这些不良反应是可以预测和减轻的。下面列举了克林霉素的常见的一些不良反应，望各位临床医生知晓。1过敏性休克过敏性休克时变态反应中对机体损害最大的一个，一般在静脉用药后3～5min内出现，主要表现为大汗、胸闷心慌、心悸、呼吸困难、紫绀。若抢救不及时会危及生命，故患者特别是有过敏史的患者用药时应注意观察。2急性喉水肿急性喉水肿是变态反应中少见的一种表现，导致急性喉阻塞，引起呼吸困难，吸气性喉鸣，口唇轻度发绀，烦躁，起病快，病情发展迅速，如果抢救不及时可出现窒息、死亡。3胃肠道反应胃肠道反应是克林霉素最常见、发生率最高的反应，口服和肌注均可发生。表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状，伪膜性肠炎致最严重的并发症。4肝功能异常有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标。多数为一过性，停药后即可消失。早期资料常描述为“可能有肝损害”。近期资料表明：转氨酶升高主要与肌肉注射时损伤局部肌肉，同时与克林霉素磷酸酯及其代谢产物干扰转氨酶测定时的比色结果有关，并非肝细胞损伤所致，但克林霉素主要在肝中代谢，因此严重肝功能不全时应慎用。5肾功能损害克林霉素使用后可导致相关急性间质性肾炎导致的急性肾衰竭。克林霉素致急性肾功能损害可能与克林霉素的体内血浆蛋白结合率下降,游离活性成分增加,经肾脏排泄增加所致。因此，提示临床在初次使用时就应密切关注患者的肾功能变化，注意用量和浓度，发现异常及时处理，减少或避免不良反应对患者的危害。6皮肤损害主要表现为多行性红斑、皮疹、皮炎、脓疱、口唇破溃、眼睑充血、瘙痒、过敏性紫癜等皮肤损害，这是克林霉素临床常见的血管变态反应性疾病，因机体对某些致敏物质发生变态反应，导致小动、静脉及毛细血管的通透性和脆性增加，发生血液渗出，产生皮肤、粘膜及某些器官出血，可同时伴有血管神经性水肿、荨麻疹等其他过敏症状。7局部反应肌肉注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。8血液系统口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少，血小板缺乏，血小板减少性紫癜，一般较轻微，停药后即可恢复正常。9神经系统克林霉素穿透正常血脑屏障的能力较差，在脑组织中不易达到有效浓度，但用药剂量过大亦会引起中枢神经系统损害，因此临床在发现患者使用克林霉素而引起精神问题时应及时调整用药剂量或停药。克林霉素对突触前、受体及神经肌肉均有阻断作用，可增强神经肌肉阻滞的作用，导致骨骼肌软弱和呼吸肌抑制或麻痹，在手术中或术后合用应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。静脉滴注克林霉素致味觉异常发生率高，反应程度较轻，仍应引起注意。10心血管系统大剂量静脉滴注可引起血压下降、心电图变化等心血管系统异常，宜稀释后缓滴。

刘永亮

贺晓生教授：神经胶质瘤的症状检查治疗及分级

　神经胶质瘤(Gliomas)亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。　　由于肿瘤逐渐增大，形成颅内占位病变，并常伴有周围脑水肿，当超过代偿限度时，即产生颅内压增高。肿瘤阻塞脑脊液循环或压迫静脉导致静脉回流发生障碍时，更加重颅内压增高。如肿瘤内发生出血、坏死及囊肿形成，可加快其进程。当颅内压增高达到临界点时，颅内容积继续有小量增加，颅内压将迅速增高。如进行颅内压监测，压力达到6．67～13．3kPa汞柱时，则出现高原波，高原波反复出现，持续时间长，即为临床征象。当颅内压等于动脉压时，脑血管麻痹，脑血流停止，血压下降，病人不久将死亡。　　肿瘤增大，局部颅内压力最高，颅内各分腔间产生压力梯度，造成脑移位，逐渐加重则形成脑疝。幕上大脑半球肿瘤可产生大脑镰下疝，扣带回移过中线，可造成楔形坏死。胼周动脉亦可受压移位，严重的可发生供应区脑梗塞。更重要的是小脑幕切迹疝，即颞叶内侧沟回通过小脑幕切迹向后颅窝移位疝出。同侧动眼神经受压麻痹，瞳孔散大，光反应消失。中脑的大脑脚受压产生对侧偏瘫。有时对侧大脑脚压迫于小脑幕边缘或者骨尖，产生同侧偏瘫。脉络膜后动脉及大脑后动脉亦可受压引起缺血性坏死。最后压迫脑干可产生向下轴性移位，导致中脑及桥脑上部梗死出血。病人昏迷，血压上升，脉缓、呼吸深而不规则，并可出现去大脑强直。最后呼吸停止，血压下降，心搏停止而死亡。幕下后颅窝肿瘤可产生枕骨大孔疝，小脑扁桃体向下移位疝出枕大孔。严重时延髓腹侧压迫于枕大孔前缘。幕上肿瘤亦可伴发枕大孔疝。致延髓缺血，病人昏迷，血压上升，脉缓而有力，呼吸深而不规划。随后呼吸停止，血压下降，脉速而弱，终致死亡。　　神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，自出现症状至就诊时间一般多为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病史多较长。肿瘤如有出血或囊肿形成、症状发展进程可加快，有的甚至可类似脑血管病的发展过程。　　症状主要有两方面的表现。一是颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等。另一是脑组织受肿瘤的压迫、浸润、破坏所产生的局部症状，造成神经功能缺失。　　头痛大多由于颅内压增高所致，肿瘤增长颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜和某些颅神经而产生头痛。大多为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，一侧大脑半球浅在的肿瘤，头痛可主要在患侧、头痛开始为间歇性，多发生于清晨、随着肿瘤的发展，头痛逐渐加重，持续时间延长。　　呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，是喷射性。在儿童可由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅窝肿瘤多见，故呕吐较突出。　　颅内压增高可产生视乳头水肿，且久致视神经继发萎缩，视力下降。肿瘤压迫视神经者产生原发性视神经萎缩，亦致视力下降。外展神经易受压挤牵扯，常致麻痹，产生复视。　　一部分肿瘤病人有癫痫症状，并可为早期症状。癫痫始于成年后者一般为症状性，大多为脑瘤所致。药物不易控制或发作性质有改变者，都应考虑有脑瘤存在。肿瘤邻近皮层者易发生癫痫，深在者则少见。局限性癫痫有定位意义。　　有些肿瘤特别是位于额叶者可逐渐出现精神症状，如性格改变、淡漠、言语及活动减少，注意力不集中，记忆力减退，对事物不关心，不知整洁等。　　局部症状则依肿瘤所在部位产生相应的症状，进行性加重。特别是恶性胶质瘤，生长较快，对脑组织浸润破坏，周围脑水肿亦显著，局部症状较明显，发展亦快。在脑室内肿瘤或位于静区的肿瘤早期可无局部症状。而在脑干等重要功能部位的肿瘤早期即出现局部症状，经过相当长时间才出现颅内压增高症状。某些发展较慢的肿瘤，由于代偿作用，亦常至晚期才出现颅内压增高症状。　　根据其年龄、性别、发生部位及临床过程等进行诊断，并估计其病理类型。除根据病史及神经系统检查外，还需作一些辅助检查帮助诊断定位及定性。　　(1)脑脊液检查：作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。但颅内压显著增高者，腰椎穿刺有促进脑疝的危险。故一般仅在必要时才做，如需与炎症或出血相鉴别时。压力增高明显者，操作应慎重，勿多放脑脊液。术后给予甘露醇滴注，注意观察。　　(2)超声波检查：可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示肿瘤影像及其他病理变化。　　(3)脑电图检查：神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变。在较良性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等主要表现为局限性δ波，有的可见棘波或尖波等癫痫波形。大的多形性胶质母细胞瘤可表现为广泛的δ波，有时只能定侧。　　(4)放射性同位素扫描(Y射线脑图)：生长较快血运丰富的肿瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别。星形细胞瘤等较良性的神经胶质瘤则浓度较低，常略高于周围脑组织，影像欠清晰，有的可为阴性发现。　　(5)放射学检查：包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。头颅平片可显示颅内压增高征，肿瘤钙化及松果体钙化移位等。脑室造影可显示脑血管移位及肿瘤血管情况等。这些异常改变，在不同部位不同类型的肿瘤有所不同，可帮助定位，有时甚至可定性。特别是CT扫描的诊断价值最大，静脉注射对比剂强化扫描，定位准确率几乎是100％，定性诊断正确率可达90％以上。它可显示肿瘤的部位、范围、形状、脑组织反应情况及脑室受压移位情况等。但仍需结合临床综合考虑，以便明确诊断。　　(6)核磁共振：对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。　　正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。　　脑胶质瘤的治疗方法　　对神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。并应争取作到早期确诊，及时治疗，以提高治疗效果。晚期不但手术困难，危险性大，并常遗有神经功能缺失。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内复发。　　(1)手术治疗：原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小者应争取全部切除肿瘤。浅在肿瘤可围绕肿瘤切开皮层，白质内肿瘤应避开重要功能区作皮层切口。分离肿瘤时，应距肿瘤有一定距离，在正常脑组织内进行，勿紧贴肿瘤。特别在额叶或颞叶前部或小脑半球的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等较良性的肿瘤，可获得较好的疗效。　　对位于额叶或颞叶前部较大的肿瘤，可作脑叶切除术，连同肿瘤一并切除。在额叶者切口后缘应在前**回前至少2厘米，在优势半球并应避开运动性语言中枢。在颞叶者后缘应在下吻合静脉以前，并避免损伤外侧裂血管，少数位于枕叶的肿瘤，亦可作脑叶切除术、但遗有视野偏盲。额叶或颞叶肿瘤如范围广不能全部切除，可尽量切除肿瘤同时切除额极或额极作内减压术，亦可延长复发时间。　　肿瘤累及大脑半球两个脑叶以上已有偏瘫但未侵及基底节、丘脑及对侧者，亦可作大脑半球切除术。　　肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，应注意保持神经功能适当切除肿瘤，避免遗有严重后遗症。可同时作颞肌下或去骨瓣减压术。亦可仅作活检后作减压术。丘脑肿瘤压迫阻塞第三脑室者，可作分流术，否则亦可作减压术。　　脑室肿瘤可根据所在部位从非重要功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑室梗阻。应注意避免损伤肿瘤邻近下丘脑或脑干，以防发生危险。脑干肿瘤除小的结节性或囊性者可作切除外，有颅内压增高者可作分流术。上蚓部肿瘤难以切除者亦可作分流术。　　病情危急者，幕上肿瘤宜先给予脱水药物治疗，同时尽快进行检查确诊，随即进行手术治疗。后颅窝肿瘤可先作脑室引流术，2～3天后待病情好转稳定，再行手术治疗。　　(2)放射治疗：用于体外照射的放射源有高电压x线治疗机、60Co治疗机、电子加速器等。后二者属于高能射线，穿透力强，皮肤剂量低，骨吸收量小，旁向散射少。加速器则剂量集中于预计的深部，超过此深度则剂量急剧下降，可保护病变后方的正常脑组织。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。照射剂量一般神经胶质瘤给予5000～6000cGy，在5～6周内完成。对照射野大放疗敏感性高的，如髓母细胞瘤，可给予4000～5000cGy。　　各种类型的神经胶质瘤对放射治疗的敏感性有所不同。一般认为分化差的肿瘤较分化好的为高。以髓母细胞瘤对放疗最为敏感，其次为室管膜母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤仅中度敏感，星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、松果体细胞瘤等更差些。对髓母细胞瘤及室管膜瘤，因易随脑脊液播散，应包括全椎管照射。　　(3)化学治疗：高脂溶性能通过血脑屏障的化疗药物，适用于脑神经胶质瘤。在星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级时，由于水肿而血脑屏障遭到破坏，使水溶性大分子药物得以通过，故有人认为选用药物时可以扩大至许多水溶性分子。但实际上在肿瘤周围区增殖细胞密集之处，血脑屏障的破坏并不严重。故选择的药物仍宜以脂溶性者为主。

贺晓生

胶质瘤的分级症状治疗方式

在我几十年的从医生涯中，颅脑肿瘤遇到很多，但是胶质瘤是患者中最多的肿瘤，由于级别不同，经常有患者术后复发，然而也有十几年不复发的患者。在这里我详细讲诉一下胶质瘤，让大家多些了解此肿瘤。神经胶质瘤简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤。神经外胚层发生的肿瘤有两类，一类由间质细胞形成，称为胶质瘤；另一类由实质细胞形成，称神经元肿瘤。由于从病原学与形态学上还不能将这两类肿瘤完全区别，而起源于间质细胞的胶质瘤又比起源于实质细胞的神经元肿瘤常见得多，所以将神经元肿瘤包括有胶质瘤中，统称为胶质瘤。　　胶质瘤的分类方法很多，临床工作者往往采用的是分类比较简单的Kernohan分类法。各型胶质瘤中，以星形细胞瘤最多，其次为胶质母细胞瘤，其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经元性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同，如星形细胞瘤成人多见于大脑半球，儿童则多发在小脑；胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球；髓母细胞瘤发生于小脑蚓部；室管膜瘤多见于第4脑室；少枝胶质瘤大多发生于在脑半球。　　胶质瘤以男性较多见，特别在多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤，男性明显多于女性。各型胶质母细胞瘤多见于中年，室管膜瘤多见于儿童及青年，髓母细胞瘤几乎都发生在儿童。胶质瘤的部位与年龄也有一定关系，如大脑星形细胞瘤和胶质母细胞瘤多见于成人，小脑胶质瘤（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤）多见于儿童。　　胶质瘤大多缓慢发病，自出现症状至就诊时间一般为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史较短，较良性的或位于静区的肿瘤病史较长。肿瘤若有出血或囊变，症状会突然加重，甚至有类似脑血管病的发病过程。胶质瘤的临床症状可分两方面，一是颅内压增高症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、精神症状等；另一是肿瘤压迫、浸润、破坏脑组织所产生的局灶症状，早期可表现为刺激症状如局限性癫痫，后期表现为神经功能缺失症状如瘫痪。　　胶质瘤的诊断，根据其生物学特征、年龄、性别、好发部位及临床过程进行分析，在病史及体征基础上，采用电生理、超声波、放射性核素、放射学及核磁共振等辅助检查，定位正确率几乎是100%，定性诊断正确率可在90%以上。胶质瘤的治疗，以手术治疗为主，由于肿瘤呈浸润性生长，与脑组织无明确分界，难以彻底切除，术后进行放射治疗、化学治疗、免疫治疗极为必要。手术治疗的原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小又位于适当部位者可争取全部切除。位于额叶或颞叶的肿瘤，可作脑叶切除。当额叶或颞叶肿瘤范围较广不能全部切除时，可同时切除额极或颞极作内减压术。肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，宜注意保存神经功能，适当切除肿瘤，避免发生严重后遗症。脑室肿瘤宜从非功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑梗阻。位于丘脑、脑干的胶质瘤，除小的结节性或囊性者可作切除外，一般作分流术，缓解增高的颅内压后，进行放射治疗等综合治疗。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。　　胶质瘤的化学治疗倾向于联合用药，根据细胞动力学和药物对细胞周期的特异性，用几种药物以提高疗效。如亚硝基脲类药物与VCR、PCB联合应用，或与VM26、ADM、甲氨喋呤（MTX）、博来霉素（BLM）等联合应用。为提高局部药物浓度、降低全身毒性，亦可采用特殊给药途径，如通过Ommaya储液器，局部注入ADM、MTX。通过选择性导管从供应肿瘤血液的动脉注入肿癌药物。　　胶质瘤的免疫治疗，包括主动免疫接种肿瘤疫苗、淋巴结内注入免疫核糖核酸及应用免疫调节剂如左旋咪唑、PSK、PSP等也都在临床应用，可收到减轻放疗化疗反应，增强免疫力的作用。　　胶质瘤的抑制肿瘤血管生成疗法，目前“羥基它里宁”（bufotanine）是胶质瘤的抑制肿瘤血管生成疗法较最理想的以基因表达作用的药物。　　神经胶质瘤诊断　　根据其年龄、性别、发生部位及临床过程等进行诊断，并估计其病理类型。除根据病史及神经系统检查外，还需作一些辅助检查帮助诊断定位及定性。　　(1)脑脊液检查：作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。但颅内压显著增高者，腰椎穿刺有促进脑疝的危险。故一般仅在必要时才做，如需与炎症或出血相鉴别时。压力增高明显者，操作应慎重，勿多放脑脊液。术后给予甘露醇滴注，注意观察。　　(2)超声波检查：可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示肿瘤影像及其他病理变化。　　(3)脑电图检查：神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变。在较良性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等主要表现为局限性δ波，有的可见棘波或尖波等癫痫波形。大的多形性胶质母细胞瘤可表现为广泛的δ波，有时只能定侧。　　(4)放射性同位素扫描(Y射线脑图)：生长较快血运丰富的肿瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别。星形细胞瘤等较良性的神经胶质瘤则浓度较低，常略高于周围脑组织，影像欠清晰，有的可为阴性发现。　　(5)放射学检查：包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。头颅平片可显示颅内压增高征，肿瘤钙化及松果体钙化移位等。脑室造影可显示脑血管移位及肿瘤血管情况等。这些异常改变，在不同部位不同类型的肿瘤有所不同，可帮助定位，有时甚至可定性。特别是CT扫描的诊断价值最大，静脉注射对比剂强化扫描，定位准确率几乎是100％，定性诊断正确率可达90％以上。它可显示肿瘤的部位、范围、形状、脑组织反应情况及脑室受压移位情况等。但仍需结合临床综合考虑，以便明确诊断。　　(6)核磁共振：对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。　　正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。　　神经胶质瘤临床表现　　神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，自出现症状至就诊时间一般多为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病史多较长。肿瘤如有出血或囊肿形成、症状发展进程可加快，有的甚至可类似脑血管病的发展过程。　　症状主要有两方面的表现。一是颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等。另一是脑组织受肿瘤的压迫、浸润、破坏所产生的局部症状，造成神经功能缺失。　　头痛大多由于颅内压增高所致，肿瘤增长颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜和某些颅神经而产生头痛。大多为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，一侧大脑半球浅在的肿瘤，头痛可主要在患侧、头痛开始为间歇性，多发生于清晨、随着肿瘤的发展，头痛逐渐加重，持续时间延长。　　呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，是喷射性。在儿童可由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅窝肿瘤多见，故呕吐较突出。　　颅内压增高可产生视乳头水肿，且久致视神经继发萎缩，视力下降。肿瘤压迫视神经者产生原发性视神经萎缩，亦致视力下降。外展神经易受压挤牵扯，常致麻痹，产生复视。　　一部分肿瘤病人有癫痫症状，并可为早期症状。癫痫始于成年后者一般为症状性，大多为脑瘤所致。药物不易控制或发作性质有改变者，都应考虑有脑瘤存在。肿瘤邻近皮层者易发生癫痫，深在者则少见。局限性癫痫有定位意义。　　有些肿瘤特别是位于额叶者可逐渐出现精神症状，如性格改变、淡漠、言语及活动减少，注意力不集中，记忆力减退，对事物不关心，不知整洁等。　　局部症状则依肿瘤所在部位产生相应的症状，进行性加重。特别是恶性胶质瘤，生长较快，对脑组织浸润破坏，周围脑水肿亦显著，局部症状较明显，发展亦快。在脑室内肿瘤或位于静区的肿瘤早期可无局部症状。而在脑干等重要功能部位的肿瘤早期即出现局部症状，经过相当长时间才出现颅内压增高症状。某些发展较慢的肿瘤，由于代偿作用，亦常至晚期才出现颅内压增高症状。　　神经胶质瘤发病机理　　由于肿瘤逐渐增大，形成颅内占位病变，并常伴有周围脑水肿，当超过代偿限度时，即产生颅内压增高。肿瘤阻塞脑脊液循环或压迫静脉导致静脉回流发生障碍时，更加重颅内压增高。如肿瘤内发生出血、坏死及囊肿形成，可加快其进程。当颅内压增高达到临界点时，颅内容积继续有小量增加，颅内压将迅速增高。如进行颅内压监测，压力达到6．67～13．3kPa汞柱时，则出现高原波，高原波反复出现，持续时间长，即为临床征象。当颅内压等于动脉压时，脑血管麻痹，脑血流停止，血压下降，病人不久将死亡。　　肿瘤增大，局部颅内压力最高，颅内各分腔间产生压力梯度，造成脑移位，逐渐加重则形成脑疝。幕上大脑半球肿瘤可产生大脑镰下疝，扣带回移过中线，可造成楔形坏死。胼周动脉亦可受压移位，严重的可发生供应区脑梗塞。更重要的是小脑幕切迹疝，即颞叶内侧沟回通过小脑幕切迹向后颅窝移位疝出。同侧动眼神经受压麻痹，瞳孔散大，光反应消失。中脑的大脑脚受压产生对侧偏瘫。有时对侧大脑脚压迫于小脑幕边缘或者骨尖，产生同侧偏瘫。脉络膜后动脉及大脑后动脉亦可受压引起缺血性坏死。最后压迫脑干可产生向下轴性移位，导致中脑及桥脑上部梗死出血。病人昏迷，血压上升，脉缓、呼吸深而不规则，并可出现去大脑强直。最后呼吸停止，血压下降，心搏停止而死亡。幕下后颅窝肿瘤可产生枕骨大孔疝，小脑扁桃体向下移位疝出枕大孔。严重时延髓腹侧压迫于枕大孔前缘。幕上肿瘤亦可伴发枕大孔疝。致延髓缺血，病人昏迷，血压上升，脉缓而有力，呼吸深而不规划。随后呼吸停止，血压下降，脉速而弱，终致死亡。　　神经胶质瘤流行病学　　神经胶质瘤在颅内各种肿瘤中最为多见。在神经胶质瘤中以星形细胞瘤为最常见，其次为多形性胶质母细胞瘤，室管膜瘤占第三位。根据北京市宣武医院和天津医学院附属医院的统计，在2573例神经胶质瘤中，分别占39．1％、25．8％和18．2％。性别以男性多见，特别在多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤男性明显多于女性。年龄大多见于20～50岁间，以30～40岁为最高峰，另外在10岁左右儿童亦较多见，为另一个小高峰。　各类型神经胶质瘤各有其好发年龄，如星形细胞瘤多见于壮年，多形性胶质母细胞瘤多见于中年，室管膜瘤多见于儿童及青年，髓母细胞瘤大多发生在儿童。各类型神经胶质瘤的好发部位亦不同，如星形细胞瘤多发生在成人大脑半球，在儿童则多发生在小脑；多形性胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球；室管膜瘤多见于第四脑室；少枝胶质细胞瘤绝大多数发生于大脑半球，髓母细胞瘤几乎均发生于小脑蚓部。

贺晓生

结核性脑膜炎

结核性脑膜炎属神经系统结核病，为病情最严重的肺外结核，是结核病致死、致残的主要原因之一。儿童与成人皆可患病，但以儿童较多，相对于成人具有不同特点。因此将二者分开叙述。儿童结核性脑膜炎一、发病机制结核性脑膜炎是儿童结核病中最严重的病型，为原发结核病的一种早期合并症，常在初染后一年内发生，多数是血行播散的直接结果，成为全身粟粒结核的一部分。小儿结脑的发病特点：（1）结核菌经血行播散到脉络丛形成结核病灶，以后病灶破入脑室累及脑室管膜系统，引起室管膜炎，而成为感染结核性脑膜炎之起源；（2）多有接触史，小儿结脑的传染源多来自患活动性结核患者，尤其是家庭内的感染对发病有重要意义；（3）与卡介苗接种史有关，结脑病儿绝大多数未接种卡介苗，或接种后免疫力已消失而未复种；（4）与年龄特点有关，婴幼儿反应性高，防御炎症病变的能力不成熟，感染后发生结脑的机会较多；（5）与发病季节相关，小儿结脑较多发生在春季，可能与春季机体变态反应增强和小儿急性传染病在春季有关；（6）与个体遗传因素有关，感染后发病与否和易感性有关，疾病的易感性又和个体遗传因素有关。二、病理解剖脑膜病变：最早表现为脑膜血管充血，水肿，以后出现脑膜混浊、粗糙，失去光泽。大量灰黄色或灰白色粘稠的渗出物从颅底蔓延到延髓、桥脑、脚间池、大脑外侧裂及视交叉等处蛛网膜。脓稠渗出物挤压包埋颅神经，引起颅神经障碍。由于解剖学特点颅底蛛网膜粘连增厚较他处更为严重。脑膜感染后沿血管鞘侵入脑实质发生充血及不同程度的水肿，表现为脑沟变浅、脑回变宽，严重者甚至沟回消失而连成片。在脑实质内因闭塞性动脉内膜炎引起血循环障碍而发生脑软化。脑实质病变增殖机化可见钙盐沉着形成的钙化灶。室管膜及脉络丛的结核病变有充血、水肿、混浊，室管膜增厚、软化，有结核结节和干酪性坏死。室管膜炎者大部分伴有脑室扩张性脑积水；极度扩张、扩大，挤压脑实质，使脑实质萎缩变薄。脊髓膜的结核病变常伴发于脑底结核性脑膜炎，早期也是炎症渗出、浸润性改变为主。脊髓各段肿胀变粗，软脊膜充血、水肿、粘连增厚，见大量结核结节和干酪坏死，脊髓实质内及神经根有单核细胞及淋巴细胞浸润，髓鞘脱失，神经细胞出现退行性变和坏死。三、临床表现儿童结核性脑膜炎发病比较缓慢，但在婴儿可以骤然起病，以惊厥为第一症状出现，给诊断带来困难。小儿结脑症状分两方面：结核中毒症状和神经系统受损症状。1.一般结核中毒症状：发热有不规则低热或弛张高热、消耗热，食欲下降、体重不增、消瘦，全身健康状况降低，疲乏无力，夜间盗汗、睡眠不安以及性情、精神状态改变等功能障碍症状。2.神经系统症状（1）脑膜刺激症状：早于脑膜炎症渗出物或因颅内压增高刺激软脑膜神经末梢及三叉神经终末感受器，患儿出现头痛。直接或反射性刺激迷走神经及其核或延髓网状结构的呕吐中枢，患儿可恶心、呕吐。颈和腰骶神经根受刺激，出现颈伸肌收缩，颈强直，布氏征阳性，克氏征阳性。（2）颅神经障碍症状：颅神经受颅底炎性渗出物的刺激，挤压、包埋引起颅神经障碍；或结核瘤侵入颅神经核及其通路以及颅内高压的影响均可导致颅神经障碍。常见颅神经病变为：面神经面瘫。动眼神经出现瞳孔不等大，忽大忽小，眼睑下垂，外斜视，对光反应及调节反应迟钝或消失，复视等。视神经损伤出现视力减退，视野缺损及失明等。眼底可见视乳头萎缩、水肿。其他颅神经损害也可出现。（3）颅内压增高症状：小儿结脑极易发生颅内压增高症状，主要因素为交通性脑积水或梗阻性脑积水，血管源性脑水肿或细胞性脑水肿，伴低钠血症时可出现渗透性脑水肿。结脑合并结核瘤时，出现颅内占位性表现，引起颅内压增高。颅内压增高时出现头痛、呕吐、意识障碍及视乳头水肿等颅内高压表现，严重者可出现小脑幕切迹疝及枕骨大孔疝等表现。小儿颅内压增高时由于颅缝未闭，出现前囱隆起、紧张，骨疑裂开，头围增大，头面部浅表静脉怒张，头颅破壶音阳性等体征。（4）脑实质受损症状：具体症状表现与脑受累部位有关，可出现偏瘫、失语、不自主运动、尿崩、癫痫发作及精神异常等表现。（5）脊髓受损表现：结脑病变进展，病变蔓延至脊髓脊膜及脊神经根时，临床可出现神经根性疼痛、截瘫、感觉消失、尿潴留或失禁、大便秘结或失禁等。3.临床分型根据临床表现及病理变化，临床可分为：浆液型、脑底脑炎膜炎型、脑膜脑炎型及结核性脑脊髓软脑膜炎型。4.临床分期（1）早期（前驱期）：一般见于起病的1～2周。结核中毒症状：发热，食欲减退，消瘦，易乏，精神萎靡不振或烦躁，好哭，睡眠不安，知觉过敏，便秘，无原因呕吐。（2）中期（脑膜刺激期）：约1～2周，头痛、烦躁，啼哭，尖叫。呕吐可见于各年龄组，但对于颅缝裂开前囱未闭的婴幼儿，可以不出现呕吐或呕吐轻微。多有便秘，知觉过敏。此期可出现典型的脑膜刺激征，可合并颅神经障碍、脑实质受损、脊髓受损及植物神经功能紊乱等一系列临床表现。（3）晚期（昏迷期）：约1～3周，病情进展，抽搐，意识障碍进入昏迷。临床可出现频繁抽搐，弛张高热，呼吸不整，去脑强直。可出现脑疝危象，多因呼吸和血管运动中枢麻痹而死亡。（4）慢性期：结脑病儿经过不规则治疗，或经过正规治疗，但病儿感染的病原菌有部分原发耐药，治疗效果不佳，使病程迁延达3个月以上。临床意识往往清楚，可以有颅神经障碍及脑膜刺激征及脑实质受损的临床表现。脑脊液可以基本正常。亦有部分病人临床可以高热，脑膜刺激征及颅神经障碍征明显。腰穿乳房脊液压力增高或因椎管梗阴而较低。脑脊液变化明显，蛋白增高。多因进行性颅压增高，脑积水，脑疝而死亡，或遗留后遗症。四、实验室检查1.血常规改变：结脑病人常伴有不同程度的贫血，可出现白细胞减少及类白血病反应，可出现全血细胞减少，还可能是由于骨髓结核影响了造血功能或结核感染中毒抑制了骨髓造血功能。2.血沉：血沉常增高。3.脑脊液的改变：结脑脑脊液变化出现比较早，是诊断和鉴别诊断的重要依据之一。腰穿压力增高，多在200至300水柱，可高达500水柱或以上，若因椎管梗阻可致脑压低。早期外观无色透明，中、晚期毛玻璃样，微混。当渗血、出血、蛋白升高时可呈橙黄色或浅黄色，少数可呈血性。涂片找抗酸杆菌或培养可有结核杆菌。PH呈酸性，可能与结核杆菌将葡萄糖分解成乳酸有关。细胞数增高：多为中度增高（100～500×106／L，超过1000×106／L者占5%）；常见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、激活单核细胞和浆细胞的并存，称混合型细胞反应，混合型细胞反应中以淋巴样细胞为主，且最常见，乃结核性脑膜炎的脑脊液细胞学特征之一。病情好转后嗜中性粒细胞消失，主要为淋巴细胞及单核细胞。慢性期可呈持续混合细胞反应。少数结脑患儿脑脊液混浊，细胞数明显增加，极似化脓性脑膜炎。脑脊液蛋白含量改变：结脑时脑脊液中的蛋白增高，多在0.5～3g/L，高可达90g/L。糖的含量：结脑早期糖含量可以正常，随着病情进展含量降低，低于2.5mmoL/l，与化脑相比，结脑患儿脑脊液糖含量出现晚，程度轻，治疗后糖持续降低常提示预后不良。脑脊液氯化物含量常低于110mmoL/L，若低于100mmoL/L，是结脑的特征。糖和氯化物同时降低是结脑的典型改变。脑脊液抗酸酐菌检查及结核菌培养查到结核分枝杆菌仍然是结脑实验诊断的“金标准”。脑脊液的腺苷脱氨酶（ADA）检测对结脑的诊断有着重要意义。应早期进行此项检查。脑脊液的PCR检测具有实用性强、特异性强的优点。国内报告阳性检出率为51％～86.9％，特异性为98％～100％在结脑早期具有重要的诊断价值。色氨酸试验可呈阳性，此试验是诊断结脑的最早的方法之一，简便易行，而且阳性率较高，但是缺乏特异性，可作为诊断结脑的辅助方法。五、诊断鉴别诊断根据病史、结核菌素试验、影像学检查、眼底检查、脑脊液化验等综合诊断。结脑典型病例的诊断并不困难，早期可不典型，易发生误诊。一般来说结脑早期未出现明显中枢神经系统症状，易误诊为非神经系统疾患，如感冒、肺炎、伤寒等。在中晚期已出现明显脑部症状，甚至已做CSF检查后则可误诊为许多其他中枢神经系统疾病。六、治疗1.绝对卧床目的：①防止急性期脑池渗出物沉积颅底，阻碍大脑导水管，致脑脊液循环不畅，造成或加重脑积水。②颅底有视神经交叉在此经过，防止病变沉积或侵犯视神经引起失明。③防止高颅压，造成脑疝。卧床时间一般应视病情轻重控制在1～5个月左右，应在症状、神经系统体征及脑脊液逐渐好转后逐渐抬高枕头、坐起、床边、室内、然后室外自主活动。2.抗结核药物治疗早期诊断、早期治疗非常重要。结脑化疗药物剂量一般比肺结核剂量偏大，疗程更长，一般不采用间歇给药。结脑化疗应考虑血－脑脊液屏障及药物的通透性。因为脑膜发炎时血管通透性增加，此时有助于药物进入脑脊液。一般认为在脑膜无损伤炎症的情况下，INH、PZA、CS、1314Th、1321Th可在脑脊液中达到有效药物浓度，其中INH在投药l小时后即可在脑脊液达峰值。在脑膜发炎时，利福平可透过发炎的脑膜，并于投药3～4小时后达到治疗浓度，而且可以保持浓度水平达12小时，甚至更长，但该药在脑膜炎症消散后是否仍能达到有效治疗浓度尚有异议。以药物通透性及总体有效性及国内供应情况选择结脑系统治疗的药物顺序为：INH、RFP、PZA、SM、AMK、EMB、CPM、PAS、CS。儿童结脑—般首选INH+RFP+PZA，巩固期停用PZA且用EMB替代SM。化疗方案为4HRZS／4HRZE／4HRE，也可根据患者具体情况适当调整，总疗程不少于1年。（1）异烟肼：抗菌能力强，能够杀死细胞内外的结核杆菌，易于通过血脑屏障，且副作用少，为第一首选药物，剂量10～15mg/kg.d，疗程不少于1年。（2）利福平：儿童每日剂量10～15mg/kg.d，晨起空复顿服，疗程6～9月。（3）吡嗪酰胺：儿童剂量25～30mg/kg.d，疗程3～6月。（4）乙胺丁醇：15～20mg/kg.d，注意观察视神经损害，需定期检查视力和视野。抗结核药物多对肝功有损害，需定期复查肝功能。3.糖皮质激素的应用肾上腺皮质激素具有抗炎性，能改善毛细血管通透性，减少参出，降低颅内压，减轻脑水肿，减轻炎症过程，抑制结缔组织增生。主张治疗结脑时（尤其在急性期）在抗结核药物同时加用激素治疗。目前临床常用强的松1～1.5mg/kg.d，个别病人可用至2mg/kg.d，足量激素用4～6周后开始减量，总疗程8～12周。个别病人在减量过程中临床症状和脑脊液改变出现反跳，可暂缓减量或将激素加回最低有效剂量，待症状改善，CSF好转后再继续减量，直至最后停用，治疗困难病例总疗程往往超过3个月。急性期可加用氢化可的松5mg/kg.d或地塞米松静脉滴注1～2周。近年来对重症结脑急性期加用甲基强的松龙5mg/kg.d取得良好效果。由于糖皮质激素类药物主要在肝脏内代谢而利福平是肝微粒体酶诱导剂，可加速糖皮质激素的代谢，使糖皮质激素的半衰期缩短，加速其代谢清除，因而应用利福平治疗的结脑患儿，根据病情糖皮质激素的剂量可酌情增加。4.颅内高压的处理除抗结核药物病因治疗和肾上腺皮质激素的应用外，颅内压增高的处理包括以下综合治疗亦对控制病情起了很大作用。(1)脱水剂的应用：主要为高渗性脱水剂，有20%甘露醇、30%尿素、速尿、50%甘油或甘油果糖及50%葡萄糖。但目前以20%甘露醇为最有效、应用最广的脱水剂。(2)减少脑脊液分泌：主要药物为醋氮酰胺（或称乙酰唑胺），为碳酸酐酶抑制剂，可减少脑脊液的分泌。用量为20～40mg/kg.d，疗程1～2月，个别病人可更长。(3)腰穿放脑脊液降颅压：对持续高颅压应用常规降压药不能缓解者，适当放液可以降低颅内压，引流出含高浓度蛋白质的脑脊液，可缓解头痛、呕吐等症状达36h左右。放出病变的脑脊液而置换温生理盐水，起清洗作用，可继续有效降低脑脊液内的蛋白浓度；同时灌洗的过程可促进脑脊液循环，减轻颅底蛛网膜的粘连。可每周2～3次腰穿缓慢放出适量脑脊液以缓解椎管内压力，必要时可注入等量生理盐水置换。(4)侧脑室穿刺脑脊液引流术：侧脑室穿刺持续脑脊液外引流用于有脑积水的患者。注意无菌操作及术后护理。待病情稳定、脑压下降、炎症得到控制后则拔除引流管，如脑积水仍不缓解可行脑室－腹腔外引流术。5.鞘内注射或侧脑室穿刺脑室内注射用药的问题目前意见仍不一致。鞘内注射所用药物：一般椎管内注入INH0.1g加地塞米松2mg混合鞘内缓慢注入，每周2～3次。病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减完。如CSF蛋白很高，并有新近发生椎管梗阻者，可鞘内同时给予654－Ⅱ每次2.5mg，疗程3个月。注意无菌操作。6.液体疗法结脑是一慢性过程，由于长期入量不足，反复呕吐，脑性低钠，降颅压治疗对水盐代谢的影响，往往伴水盐代谢紊乱，对呕吐控制、进食无障碍的患儿，尽量口服补充水盐；对有脱水、呕吐而不能口服的病儿，可考虑静脉给液。按一般补液原则从累积损失、继续丢失及生理消失三方面来考虑液体的性质和量。由于结脑病儿大多数营养不良，而且颅压增高，往往因呕吐合并低氯、低钾、低钠，加之脑性低钠等因素，故在给液体过程中须注意：①液体张力偏高；②液体量偏少；③速度宜慢；④注意氯、钾、钠离子的补入。7.其他治疗包括应用脑细胞活化剂、多种维生素、脑血管扩张剂等。高压氧治疗可能对改善症状有帮助。七、预后结脑的治疗效果主要取决于抗结核药物治疗的早晚。此外，病儿的发病年龄、治疗时的病期、病型、及是否合并脑积水、初治还是复治、感染的结核菌是敏感菌株或是耐药菌株，以及开始治疗的方法是否正确等，都能影响治疗效果，这些因素和预后密切相关。有脑实质损害者可遗留不同程度的后遗症。第二节成人结核性脑膜炎一、成人结脑发病情况成人结脑多年来一直以中青年发病为主，但也可见于老年。成人发病亦同于儿童无明确的季节性。成人能很客观地表述结脑早期症状和特点，但尽管如此，仍有许多结脑由于早期症状不典型而被延误诊治，造成病人终身残疾，甚至死亡。另外，由于它所侵犯的解剖位置的重要性，因此此病仍一直被视为重症结核病。北京结核病研究所近15年的临床住院资料显示：成人结脑的每年住院人数无下降趋势，虽然随着近10年来对结核病诊治更深入的研究，结脑病死率得到下降，但住院结脑病人总数仍是居高不下，持续一个缓慢增长的趋势。随着近年来耐药性结核患病率的增多及HIV的流行，如合并结脑，常常是难以治疗，死亡率明显增高。二、病因1.结脑的感染途径(1)结脑是由结核杆菌侵入中枢神经系统引起的炎症，一般继发于身体其他部位的结核病之后，绝大部分原发病灶分布在肺和肺门淋巴结，也可以是泌尿生殖器的结核或淋巴结核等。这些病灶的结核菌一但侵入或破溃入该部位的微血管进入血流引起全身菌血症时，则有机会引起结脑。(2)急性栗粒型肺结核时，大量结核杆菌可循血行直接感染脑膜，此时的结脑即为全身血行播散性结核的局部表现。(3)少数病例结核菌可由颅脑或脊椎结核病灶直接蔓延或破入蛛网膜下腔引起结脑。2.成人结脑的发病因素结核菌侵入中枢神经系统后并不是每一位患者都会发生结脑，可能有多数患者不发病，仅其中一小部分人发病，即使发病，病情的轻重和病变的性质也可有很大差异。这些都与机体的反应性，细菌数量，毒力强弱以及抵抗力密切相关。当机体抵抗力强、入侵细菌数量少、毒力弱时，可不发病，即使发病，结核病变也多为局限性，形成小结核灶或结核瘤等；但当机体抵抗力降低或入侵细菌量大、毒力强时，若同时伴有过劳、妊娠、系统性红斑狼疮、HIV感染或MDR等，则易诱发结脑。此时发病往往较重，可很快出现昏迷。近几年来国内外有关耐药菌感染脑膜的病例逐年增加报道，结脑患者应早期尤其化疗开始前积极送检.

郭新美

外周镇痛药药理学进展

在疼痛过程中，伤害性刺激作用于机体，受损的细胞释放大量致痛性物质，其作用机制十分复杂。现在有证据显示外周存在大量与伤害有关的独立的受体和离子通道。分子细胞生物学技术、分子神经生物学技术、高效筛选技术、敏感性报告系统的发展、电生理技术发展，结合转基因动物工作可促进伤害性作用位点的确认。伤害感受器作用位点的基础理论进展，促进发现比临床使用的药物的作用强而副作用少的新药。新的药物仅在外周发挥镇痛作用，而以某种方式避免中枢神经系统的副作用。利用中枢神经系统和外周组织作用位点如阿片受体策略设计出不能通过血脑屏障药物，是一件困难的任务，目前仅部分取得成功。本文简单介绍伤害性感受器作用位点的研究进展。1.外周伤害的机制神经纤维分为A、B、C三类，一般认为疼痛感觉的传导纤维是无髓鞘的C纤维和细小的有髓鞘Aδ纤维。Aδ纤维传导速度为12-30m/s，无髓鞘的C纤维传导速度是0.5-2m/s。最近的研究强调在正常情况仅对无伤害刺激负责的Aβ纤维在组织损伤或炎症中发挥重要作用。伤害感受器的激活起源于不同的过程，药理学的观点认为最重要的机制是机械性或热刺激导致电压依赖性去极化或化学性激活。一类内源性化学性物质具有激活伤害感受器的能力,值得提及的包刮质子、缓激肽和其代谢产物、5-HT、和炎性介质（如细胞因子、前列腺素）等。2.河豚毒素不敏感性钠通道钠离子通道广泛分布于不同组织的可兴奋细胞中，目前大约有10种钠通道α亚单位，它们是不同基因的产物或结合变异体。大多数钠离子通道对其选择性拮抗剂-河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）较敏感。与伤害有关的三种通道是PN1、PN3（亦称SNS）和NAN（亦称SNS2），仅出现在感觉神经元。在大多数感觉神经元中包含PN1的通道为钠电流的组成部分，且其对TTX阻断敏感(TTXs)。PN3/SNS和NAN仅出现在无髓鞘纤维并产生电流，对TTX不敏感（TTXr）。阻断PN3或NAN是吸引人的镇痛药物作用位点，且几乎无副作用。已经存在的钠通道阻断剂（局部麻醉药和抗惊厥药）对钠通道阻断无选择性。有证据显示在受损伤部位神经钠通道增加、电位异位集聚，其中一些通道是TTXr类，可能是PN3。现有药物如利多卡因和布比卡因同时阻断TTXs和TTXr电流，但对TTXs电流敏感高3-5倍。高浓度的利多卡因引起去极化、开放所有阳离子通道导致神经毒性。研究作用于TTXr钠通道的物质将会发现高选择性药物。3.质子敏感性通道最近利用选择性抗体发现ASIC特征的质子敏感性通道集中于感觉神经元。背根神经节切除后外周组织ASIC阳性消失提示免疫反应性存在于感觉神经。双标记实验显示在辣椒素敏感、含有肽的小纤维中，含有P物质和CGRP的ASIC阳性神经在伤害性过程中发挥重要作用。与ASIC和DRASIC不同，感觉神经元特定质子控制性通道集中于小的和大的感觉神经元的亚类中，不存在于交感神经和中枢神经系统。命名为ASIC-β的新通道为具有独特N末端的ASIC结合变异体，其pH依赖性与ASIC相似。特别令人感兴趣的是其对无Ca2+通透性、不被Ca2+阻断。诱人的是其中一种通道可能是低组织pH引起疼痛的感受器，有特殊阻断作用药物可定位的作用点。这些通道是amiloride敏感性EnaC/Degenerin家族成员，这是促进设计阻断剂的药理学基础。4.VANILOID受体（VR-1）辣椒素和相关的vaniloid如姜油酮和olvanil通过特殊受体激活伤害感受器纤维。1997年成功克隆和表达VR-1受体，进一步利用切除膜片研究克隆受体门控通道显示热刺激可直接激活受体，低的pH增加其对热刺激的敏感性。VR-1集中于细的感觉神经传入纤维，包括含肽类和非含肽类。阻断VR-1成为研究有潜力的镇痛药特别吸引人的作用位点。与肽类受体阻断剂等相比，这类药物很有可能有较广泛的活性。辣椒素是镇痛药物，但因其在产生阻断前对伤害感受器的强烈刺激而使使用受到限制。最近的证据提示真皮内注射辣椒素可致神经退化,显然临床需要更好的此类药物。5.T型钙离子通道钙离子通道一般分为受体激活的钙通道和电压依赖性钙通道两大类，目前对受体激活的钙通道的本质仍缺乏了解，而对电压依赖性钙通道进行了深入的研究。国际药理界正式命名的有L-、N-、T-和P-型四种。L-型是目前各种钙拮抗剂共同作用的部位。T-型钙通道存在于多种组织细胞中，目前尚无选择型T-通道阻断剂用于临床。N-型钙通道主要存在于中枢神经系统的神经元和突触，P-型钙通道最初发现于蒲氏细胞中而得名,这两类通道均对现有的钙拮抗剂不敏感。钙离子通道在伤害原始传导的中枢神经末梢控制递质的释放，但在外周感觉神经传播中的作用知之甚少。最近在结状神经节感觉神经的研究显示T型钙离子通道存在于该类神经元，可能和表达α1H亚单位有关。转抗该亚单位家族抗感觉寡核苷酸神经节的神经元选择性抑制瞬时钙离子电流。在这种细胞50%的总钙离子电流可能是低电压激活的类型，可能在细胞兴奋能力方面具有巨大作用。合并有神经病变的BB/W糖尿病老鼠背根神经节主要感觉神经元钙离子电流增加。药理学的研究显示是通过抑制性G蛋白-Ca2+通道复合物起作用。6.激肽受体在损伤和炎性组织中缓激肽极其代谢产物是疼痛的重要传感器。缓急肽B2受体已经作为发现镇痛药物的靶点，此类镇痛药物具有其它可能有益的作用，例如通过这些受体血管紧张素转换酶抑制剂的短期有益的效应体现为增加循环中缓激肽作用。B1受体作为药物作用位点尚难估价，在组织损伤和炎症时诱生，它的优先配基是缓激肽的代谢产物。在B2受体基因剔除的小鼠对缓激肽本身不敏感，但仍具有健全对伤害刺激反应的能力。在该种小鼠肽类B1受体拮抗剂是抗伤害性的，拮抗炎症性痛觉过敏。B1受体亦在感觉神经元中表达。7.生长因子在感觉神经元中，NGF作用于p75受体胜于TrK促使表达缓激肽B2受体。在p75基因剔除鼠，缓激肽B2受体上调现象消失。NGF作用于TrKA，例如轴突切断后的小感觉神经元表达PN3/SNSTTXr型钠

程智刚

CNS变性疾病药物治疗投递系统的机遇和挑战

神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病在发病机制和病理方面已被系统阐述，变性疾病成为中枢神经疾病最感兴趣的领域，然而，此类疾病的治疗策略仍十分有限，其中关于治疗药物如何转运至神经系统成为最具挑战性的难点。ThomasMBarchet和MansoorMAmiji在ExpertOpinDrugDeliv对此加以系统的回顾和展望，实乃佳作也，求得此文，冒昧译出，期冀对临床和基础神经科学工作者有所启迪。这篇评论将阐述CNS治疗，尤其是蛋白质、核酸等生物大分子应用于CNS治疗所面临的问题。CNS治疗呈现出巨大的机遇，增强药物转运的治疗策略引起广泛重视，相信随着我们对神经变性疾病生物学认识的加深，将产生更多的治疗机遇。关于药物投递治疗的研究将在CNS治疗由实验室向临床实践转化中发挥重大作用。1.序言据统计，全球约有15亿人罹患中枢神经系统疾病，70岁人群中约有50%患阿尔茨海默病，21世纪，这种现状将更加严峻。当前，中枢系统疾患占据全球疾病负担的11%，2020年，人口老龄化在某种程度上将推动中枢系统疾患的疾病负担比值增至14%。神经变性是诸多中枢系统疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化病、亨廷顿病、帕金森病、头部创伤、癫痫和卒中的罪魁，当前在美国，单就这些具有破坏性和高成本的疾患年度费用已超过数百亿，随着人口特征的改变，年龄相关性疾病的发病率急剧增长，中枢神经系统疾病治疗手段缺乏的现状愈加紧急。在美国，每十万人口中分别有1600人、110人、5-7人患阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。当前治疗手段的不足之处在于治疗主要基于症状的缓解而非对疾病本身进行调节。基于肽、蛋白和核酸的新一代生物制剂具有疾病调节作用，在变性疾病治疗方面具有深远意义，这些新的治疗策略作用于致病分子，具有高效性、特异性。诸多基于蛋白大分子的疗法提供了一条独特的治疗途径即阻止疾病进展的同时保存受损神经元的功能。神经生长因子、胶质细胞源性神经生长因子、脑源性神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子等30余种促神经生长因子已被识别。此外，通过转运基因编码的神经营养因子、酶、抗氧化剂、抗炎及抗凋亡分子的基因疗法有可能对抗变性疾病的发展。小干扰RNA能沉默特定的基因，如阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白和帕金森病的α-突触核蛋白，成为变性疾病治疗的热点。2.神经变性疾病神经变性疾病的病理各不相同，但最终都导致神经功能的缺失，这篇评论重点论述发病率高的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，突出强调具有疾病调节作用的生物大分子治疗。2.1阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AD）是以β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和tau蛋白积聚形成纤维缠结为病理改变的神经变性疾病，AD是痴呆的最常见表现方式，高危因素是年龄，2050年60岁以上患病率为10%，美国AD患者将增加三倍。乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和NMDA受体拮抗剂美金刚胺是目前美国FDA批准的用于治疗AD的五种药物，抗精神病药物作为AD的补充治疗，疗效受到质疑。源于印度咖喱香料中的姜黄素，被认为具有抗炎特性、有可能减轻AD动物模型中淀粉样斑块负荷，目前正在研究中。ω-3脂肪酸如十二碳六烯酸、α-亚麻酸与AD动物模型中淀粉样蛋白水平下降相关。目前治疗AD的药物正在研发中，部分针对症状的控制，个别候选药物直接改变疾病的进展。新一代生物分子已研发出来作为AD的候补治疗。重组DNA药物依那西普作为促炎性细胞因子和肿瘤坏死因子（TNF）的强效抑制剂，用于炎性过度反应性疾病如类风湿关节炎、自身免疫性疾病的治疗，研究发现脊周注射依那西普通过干扰与AD相关的高水平肿瘤坏死因子而达到延缓疾病进展的目的。神经生长因子（NGF）基因疗法已被用于阻止AD患者胆碱能神经元退化的临床试验，NGF基因治疗成功的患者认知功能得到改善，然而，自体NGF修饰的成纤维细胞颅内转运显著增加了发病率和死亡率。由Elan和Wyeth共同研发治疗AD的新药物人单克隆抗体bapineuzumab(AAB-001)通过结合β-淀粉样蛋白、进而将其从CNS中清除而发挥作用。其它抗TNF治疗如TNF沉默siRNA或小分子TNF抑制剂在AD抗炎治疗方面具有深远影响。目前的治疗手段都不能遏制AD的进展，为达到有效治疗需联合各种治疗方案。AD的有效治疗意味着改善症状的同时对疾病本身起到调节作用。2.2帕金森病帕金森病以黑质多巴胺神经元的变性缺失为病理特征，泛素化α-突触核蛋白聚集与神经元缺失密切相关。60岁以上患病率为1%，震颤、运动迟缓、严重时运动不能等帕金森样症状是导致运动障碍的主要原因。目前尚无治愈PD的方法，我们对延缓PD进展的因子知之又少，现有我们掌握的治疗手段包括多巴胺前体左旋多巴、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂等仅能改善症状。各种生长因子（如胶质细胞源性生长因子、脑源性生长因子）凸显出神经保护作用，此外，新一代核酸物质能沉默α-突触核蛋白。动物实验证实RNAi可用于PD的治疗。新疗法需要先进的药物转运途径将其导入CNS后发挥效应。即将讨论的鼻-脑通路和纳米载体系统不仅可以保护药物免于被降解、清除，同时可以促进大生物分子进入CNS。2.3亨廷顿病亨廷顿病以神经元内突变的亨廷顿因子聚集、神经细胞死亡为病理特征，患者表现为舞蹈样异常运动。亨廷顿病是常染色体显性遗传病，无法治愈。尽管我们对于疾病的遗传学和细胞学有了更深入的认识，然而现有的治疗只是针对症状而非疾病本身。同舞蹈样动作相伴行的最显著表现是抑郁和精神症状，抗精神病药物用于治疗HD相关的舞蹈样动作，典型抗癫痫药物丙戊酸钠用于伴有痫性发作的HD患者，同样，左旋多巴用于治疗具有帕金森样症状的HD患者。尽管缺乏靶向治疗突变亨廷顿因子的方法，一些具有疾病调节功能的疗法正在研究中。在HD动物模型中，利用重组腺相关病毒转运RNAi可减轻疾病的病理改变，睫状神经营养因子分泌细胞移植治疗与HD症状改善相关。神经保护和疾病调节疗法被认为是HD有前景的治疗方法，期望通过新的转运体系将siRNA导入CNS达到敲除突变亨廷顿因子、阻止HD进展的目的。3.CNS药物投递障碍3.1血-脑屏障血-脑屏障（theblood-brainbarrier,BBB）是描述分子可分散到机体多数组织却被阻止不能由血液渗透入脑组织的一层结构，这种现象首先由PaulEhrlich提出：他发现除了脑和脊髓，其它组织都被静脉注射的水溶性染料染色。随后EdwinGoldmann将台盼蓝直接注入脑脊液中，脑和脊髓着色，身体其它组织却未着色，这些实验提示存在一个将中枢神经系统和体循环相分隔的机械屏障，这个机械屏障由脑微血管上皮细胞之间的紧密连接形成，claudin和occludin细胞形成紧密连接使得脑和血液之间形成难以逾越的屏障。从最初的实验结果来看，BBB不仅是机械屏障，也是具有活性的化学和代谢屏障。BBB的转运复合体如P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等将血中物质转运出CNS，同时BBB内皮细胞具有酶系统如P-450家族，这些屏障促成BBB功能的形成，源于BBB的上述生物特性，以下药物难以穿透BBB：分子质量大于500道尔顿，超过10氢键的结合体/受体，与BBB酶系统和转运系统具有亲和力，高血浆蛋白结合率。BBB是体循环和CNS之间的屏障，攻克BBB与CNS药物投递体系的研究进展密切相关。3.2血-脑脊液屏障作为体循环和脑脊液之间的屏障，对于血液中的物质进入脑脊液起选择过滤作用。脉络丛上皮细胞之间的紧密连接形成代谢屏障，众所周知，毛细血管之间的膜孔而非紧密连接供养脉络丛。药物和分子可以通过这些膜孔弥散进入毛细血管，但难以穿透紧密连接进入CNS。血-脑脊液屏障的另一个显著特点是：它的表面积是BBB的1/1000，因此，就药物投递研究来说，血-脑脊液屏障是相对较小的障碍。3.3全身分布和清除全身分布和清除使得周围组织中药物被稀释、代谢/降解是我们常忽略的一个屏障。通过增加药物亲脂性提高药物渗透率的方法同时也增加机体其它组织对药物的吸收，随着体循环分布的增加，需要增加药物剂量才能满足CNS治疗浓度，药物非特异作用导致全身毒性。之前我们阐述过高血浆蛋白结合率的药物不能通过BBB，仅剩少量游离型药物进入脑中发挥作用。尽管这是个次要的屏障，然而通过应用新的药物转运体系我们可从中获益颇丰。利用载体携带治疗因子使得治疗因子在体循环中提前释放进而改变总体药动学特征。4.增强CNS药物投递的策略4.1颅内给药经颅给药是在外科介入下直接跨越脑屏障将药物输注或移植到脑实质的侵入性给药方式，缺点在于药物局限于注射部位，扩散到脑组织其它部位的药物非常有限。此外，经颅途径对于某些需要靶向治疗的疾病有益，如局部肿瘤切除、药物释放体系移植或直接作用于PD纹状体无效神经元等治疗。由于经颅途径药物扩散范围小，不适用于HD或AD治疗。经颅途径另一个缺点是给药方式，作为侵入性操作，不仅增加了手术相关风险，同时增加给药过程中药物的变异。尽管经颅直接给药存在障碍，实验证明脑内直接注入促神经生长因子可得到预期疗效。GDNF分泌细胞脑内移植能纠正老年大鼠神经变性引起的功能障碍。将GDNF修饰的慢病毒直接注入纹状体可阻止神经退行性改变,恒河猴老年模型或NPTP模型实验证实了这一点，这在PD治疗方面是重要发现，局部给药是成功的疗法，避免全脑给药的副作用。颅内直接注入治疗因子的临床前期试验和临床实验众多，重要证据源于Amgen资助的GDNF在PD治疗中的实验研究，这是第一个多中心、双盲、设置安慰剂对照、有关GDNF纹状体局部给药的研究。34名患者分别随机给予GDNF(15ug/纹状体/每日)和安慰剂，相对于安慰剂组，GDNF治疗组[18F]-多巴胺量生成量显著增加32.5%，然而，依据运动评分标准，GDNF组和安慰机组之间无明显差异，其中9名接受GDNF治疗的受试者出现“设备相关严重副作用”，2名患者接受导管复位，1名留置尿管，1名患出血性脑卒中。同时，实验者对颅内注入GDNF的实验猴进行为期6月的毒理学分析发现：猴脑蒲肯野细胞丢失，两项试验结果提示Amgen在2005年2月迅速终止了GDNF的临床试验。很明显，颅内给药治疗PD带来一些难以承受的副作用和与临床预期不相符的效应。颅内移植也开展了临床试验，将基因修饰的释放睫状促神经生长因子（CNTF）的整合体移植入HD患者颅内，虽然治疗手段简单，却无明显的临床效用,考虑移植物变异释放所致，目前正在开展神经生长因子(NGF)经颅注射治疗AD的临床试验。Ⅰ期试验提示立体定向注射NGF可减轻轻度AD患者认知功能下降的程度，同样也伴随潜在的致死性副作用。4.2血脑屏障短暂性破坏增加药物透过CNS的另一个办法是一过性破坏BBB。经颈动脉注入高渗物质如20%甘露醇可使脑血管系统的内皮细胞皱缩，引起BBB一过性开放，这个方法固然有效，然而它同时导致血浆蛋白和其它潜在的神经毒性分子进入颅内，且动脉注射高渗溶液导致剧烈疼痛，这种方法与患者死亡相关。有机溶剂和药物转运体系的某些表面活性物质同样可以引起BBB的瞬间开放，已经证实药物联合乙醇或二甲基亚兰可使药物进入CNS，表明BBB受溶剂影响。离子型表面活性物质也被用于增强BBB的通透性，体外实验证实聚山梨酯80也能影响BBB。这种相互作用与外排泵相关，而非BBB机械屏障的破坏。免疫佐剂同样也可作用于BBB，Freund佐剂用于AD疫苗制备,作用机制是双重的，一方面，它作为免疫佐剂动员注射部位免疫应答，增加机体对抗原Aβ42潜在免疫应答，另一方面，它引起炎性反应促使BBB开放，有助抗体透过CNS。超声波也成功的用于BBB的开放，局部应用超声波可致染料进入CNS的实验提示我们在AD模型中局部应用超声波能引起BBB一过性开放，有望于借此将药物靶向注入AD的β-淀粉样斑块。应用这种方法，我们需考虑BBB开放的持续时间和超声波对正常神经组织的影响，这种方法仍需改进以达到药物注射时BBB快速开放、对神经元无损伤、不出现由于BBB长时间开放而致脑内毒性物质积聚等目标才能用于临床。BBB短暂性破坏这一途径在慢性神经变性疾病临床应用之前，我们需慎重考虑与其同来的风险，它不能保证达到预期的全面疗效，此外，慢性变性疾病的给药方案需进一步斟酌，BBB一过性破坏的方法不适合长疗程治疗。BBB开放存在毒性物质和病原体进入CNS的风险，尽管这一方法可能会增加CNS药物浓度，然而也同时引起诸多复合物入脑，β-淀粉样蛋白免疫接种引起脑炎就是教训。总之，BBB短暂性破坏的方法需要大幅度改进方能在将来应用于临床。4.3化学分子调节联合P-糖蛋白抑制剂由于颅内给药和BBB一过性破坏的并发症，化学调节开始应用于增加BBB穿透性的药物设计中。亲脂性化合物相对容易通过内皮细胞脂质双分子层而进入CNS，然而高亲脂性并不代表可穿透性，此外，亲脂特性使外周药物分布增加，而使CNS药物利用率降低。同时存在一些药代动力学屏障阻止亲脂性复合物进入CNS，举例来说，相对于多巴胺，左旋多巴的亲脂性低，然而左旋多巴可以顺利通过BBB而多巴胺却不能，这是由于BBB上单胺氧化酶-B的存在，它将多巴胺降解成无活性代谢物。CNS存在一些转运体，它们为CNS提供营养的同时将代谢产物移除出脑，通过对药物复合物进行化学调节即增加其与内向转运体亲和性，降低其与外排转运体亲和性来达到增加药物BBB穿透性，左旋多巴就成功的运用了这一点，4F2hc/LAT-1复合体促进左旋多巴进入CNS。葡萄糖转运体同样被用于增加BBB穿透性。对活性复合物进行化学调节使其重组成一个天然的转运分子，继而增加它的穿透性。目前，CNS治疗方面令人感兴趣的是小干扰RNA（siRNA）转运,能够透过BBB的肽把其携带的siRNA带进脑内，对于蛋白转运无效的慢性变性疾病如AD、PD、HD来说，siRNA的应用令人振奋。应用基因沉默技术下调攻击蛋白的生成有可能成为这类疾病的治疗方法，这同转运分子透过BBB的“分子木马”程序相似。将BDNF与BBB转运受体相结合，可增减BDNF的穿透性和CNS内BDNF的生物利用度。阻截外排泵体系是增强CNS转运的另一条途径。许多药物都是外排泵P-糖蛋白的底物，BBB内皮细胞存在高浓度的转运泵，可以通过化学调节使得药物不再是转运泵的底物或者阻断外排泵功能。通过联合给予奎尼丁和外周阿片受体激动剂洛哌丁胺，我们可以观察到CNS洛哌丁胺作用，这为我们提供了初步证据：通过阻断转运泵可更好实现药物CNS作用。联合应用以上策略，药物可借助小分子载体实现高穿透BBB，又达到脑内药物高保留率的目标。Bodor提出的“lock-in”机制即通过对药物进行调节达到：促进药物入颅，阻断降解产物出颅，使药物高保留在CNS。4.3鼻-脑通路转运鼻-脑通路成为目前CNS药物转运的研究热点，部分基于这样的证据：突出鼻腔的神经可穿过BBB。可以绕开BBB，直接经鼻腔嗅区给药进而入脑。解剖上，筛骨板将鼻腔和颅腔分隔开来，嗅上皮坐落于筛骨板下方，嗅觉细胞是双极神经元，单树状突自胞体延伸至粘膜顶端，终止于小型非运动型纤毛，在基底部神经元止于无髓鞘轴突，与其它轴突一起形成束，通过筛骨板上的小孔穿进颅腔。目前经鼻给药后药物通过嗅上皮进入颅腔和CSF中的机制仍不清楚，比较认可的转运机制包括3条不同的途径，全身通路是嗅上皮毛细血管吸收了小的脂溶性药物后，药物穿过BBB入颅，其它两条通路起效慢，然而却是蛋白、核酸等大分子物质入颅途径，即i)通过伸入颅内嗅觉壶腹的嗅觉感受细胞间的细胞轴突转运，ii)通过鼻粘膜嗅上皮细胞之间的裂孔进行细胞旁转运。细胞轴突转运要求药物被胞吞后沿轴突转运，这条途径不是肽、蛋白快速入颅通路，胞旁转运更像是经鼻给药后数分钟至数小时内多数蛋白快速入颅的途径。在脑内，似乎存在独特的解剖通路便于周边组织、远至脑干的蛋白转运。分子量小的脂溶性分子经鼻转运普遍高效，系列药物已被引进医药市场，包括舒马普坦、佐米曲坦、麦角胺和布托非诺。无论在人或动物，经鼻直接高效转运肽、蛋白使得经鼻给药成为制药热点。已证实经鼻转运肽、蛋白是快速、高效的，在一项实验中，经鼻给予黑质素4-10、加压素和胰岛素，80分钟后在CSF中可检测到这三种物质，另一项实验中，经鼻给予胰岛素后脑内胰岛素聚集，浓度为皮下给药的400倍；药物吸收同样快速，给药10分钟内药物可被摄取。多种疾病的动物实验证实经鼻给予的肽或生长因子可成功进入脑组织并发挥神经保护作用。经鼻给大鼠注入胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，IGF-1绕过BBB进入脑组织并沿嗅觉通路和三叉神经通路分布，30分钟后在嗅觉壶腹、突起，额叶运动皮质、纹状体以及中脑检测到IGF-1,这提示我们经鼻转运的蛋白高效激活促IGF-1分泌的信号转导通路。大鼠大脑中动脉栓塞模型中，经鼻给予IGF-1减轻梗死面积的同时大鼠神经功能得到改善。同样，经鼻给予NGF后1小时可在脑中检测到NGF，在抗NGF转基因AD小鼠模型中，NGF可以逆转小鼠的认知功能。在PD大鼠MPTP模型中，经鼻给予碱性纤维细胞生长因子可以对抗运动缺失和纹状体多巴胺能神经元的丢失，同时促进室管膜下区的神经新生。经鼻给予促伸进生长因子或相关的肽类物质可以对抗胆碱能神经毒素AF64A所致的短期记忆丧失。鼻-脑途径给药用于人类仍存在争议和不足。尽管嗅觉通路不存在BBB，然而鼻腔上皮层间存在紧密连接、代谢酶，此外，啮齿类动物和人类之间的经鼻解剖通路存在很大差异，鼻孔吸入的药物体积小（啮齿类10-25ul,在人类小于100ul）、药物在鼻腔粘膜停留时间短、粘膜和组织层药物的低渗透性等问题需要考虑。由于真正入颅的药量很少（生物利用度小于1%）,所以是许多强效药物、基因和siRNA给药的唯一路径。此外，患者能够接受的给药方式也是重点考虑的问题。为了避免药物的全身作用，我们期望药物经消化道分解后不能被鼻吸收的部分会被清除出体内。另一个讨论热点是啮齿类和人类鼻腔解剖结构存在差异，这有可能导致对啮齿类有效的治疗而对人类是无效的，需要在非人类灵长类动物进行临床前期试验以期更深入了解鼻-脑途径的益处和局限，尤其是蛋白、肽、核酸等大分子物质的转运。此外，先进的药物转运体系，如纳米微粒、干粉、粘性凝胶等，能够延长药物在鼻粘膜的停留时间、减少药物的降解、促进鼻-脑转运、增加药物在重要组织或细胞有效性等方面需要进一步验证。4.4纳米技术纳米技术影响药物的生物分布和药代动力学，经口或全身给药均能增强药物在作用靶点的生物利用度，在制药领域的发展中起着至关重要的作用.在CNS领域，能够充填治疗因子或影像设备、符合纳米规格、同时增加BBB穿透性能的载体正在研发中。借助纳米脂质体、纳米乳、固体-脂质纳米粒及高分子纳米药物载体，药物可被转运到CNS而避免药物全身分布。这种转运体系允许不同的因子在载体中浓集从而经口给药时达到较高的生物利用度，值得注意的是转运体系中的某些复合体如聚山梨酯80对BBB具有破坏作用，以及药物转运复合体中纳米微粒的清除和毒性。每一个药物转运体系需经全身毒性试验（Extensivetoxicitystudies），这些纳米载体可能不仅引起细胞间效应，同时基于其靶向特性，有可能导致特定组织药物浓集，这些问题需要我们谨慎估算以确保无毒或毒性有限。4.4.1脂质体脂质体是广泛应用于药物转运体系的质膜，传统脂质体由磷脂构成，脂肪酸尾介导胞膜稳定性的形成。虽然脂质体被应用于各种药物转运体系中，然而，未经调节修饰的脂质体作用甚微。免疫脂质体已成功的将许多复合体载入CNS中。脂质体表面连接抗体后可选择性靶向作用于BBB的内皮细胞，进而增加CNS对脂质体的吸收。免疫脂质体另一个优点是分布的专一性。由于抗体靶向作用于BBB，脂质体被CNS优先摄取，减少了药物非特异性分布的副作用。尽管免疫脂质体仅作用于靶部位，仍有部分药物被非靶点部位吸收而产生相应的副作用。为了实现安全的CNS靶向作用，理想的办法是选择CNS高特异性药物,当它被CNS摄取后产生相应的疗效而同时在其它组织中呈惰性。免疫脂质体已成功的携带反义RNA进入CNS。通过给脂质体连接CNS特异性抗体，它可以被CNS优先摄取发挥预期疗效。天然配体同样也用于CNS的药物转运。配体好似“分子木马”运载药物穿过BBB，这种方法同样应用于嵌合蛋白，借助嵌合蛋白本身的BBB穿透能力将兴趣蛋白载入CNS中。4.4.2纳米乳在典型的药物乳中，无论是油性物质分散在水中，或水分散在油性物质中，都借助了表面活性因子，即表面活性剂。表面活性剂使得原本不相容的水和油结合成统一的转运体系，纳米乳内径为100-200nm，纳米乳的O/W即水包油型纳米乳适于经口给药，纳米乳可以提高药物的CNS穿透性，借助纳米乳将沙奎那韦转运至CNS是一个典型，实验表明沙奎那韦的脑组织摄取量增加，这可归功于纳米乳中富含ω-3多不饱和脂肪酸的油性物质，ω-3脂肪酸可以优先进入脑组织。随着对纳米乳体内分布的进一步认识，它有望于成为穿过BBB的理想的转运体系。4.4.3固体-脂质纳米粒SLNsSLNs是胶态脂质分散体系，作为高分子纳米粒的主要备选，它具有一定的优势。脂质片段分散在水相环境中，这就需要固体-脂质纳米粒由生物相容性脂质组成，可实现大规模生产。SLNs的脂质片段可以自由携带疏水物质。Poly(ethylenegiycol)修饰的SLNs可以穿过BBB实现CNS的高效转运。硫胺素包装的纳米微粒在恶性神经胶质瘤治疗中呈现出脑内硫胺素高摄取。由于SLNs的稳定性及易生产特性，SLNs将成为有广阔前景的CNS药物转运体系。4.4.4高分子纳米粒高分子纳米粒是源于高分子体系的固态胶质微粒，它们包装或吸收药物便于延迟释放，连接聚山梨酯80的高分子纳米微粒能够携带药物通过BBB，聚山梨酯80介导的BBB穿透性引发争议，已知的聚山梨酯80对BBB破坏作用是导致高分子纳米微粒穿过BBB的主要原因。聚乳酸纳米微粒中聚山梨酯80的BBB穿透作用也经证实，聚山梨酯80在这些高分子纳米微粒穿过BBB中起着决定性作用。尽管高分子纳米粒转运体系通过BBB很大程度上需要借助聚山梨酯80，这种转运方法仍是变性疾病药物治疗中的很有意义的治疗途径。5.总结神经变性疾病治疗方面需要新的治疗策略，不单针对症状还需对疾病本身的进展具有调节作用。尽管生物大分子如抗体，生长因子，siRNA在遏制疾病进展方面有广泛前景，但临床前期动物实验中神经元的抢救，实验室研究向临床实践的转化仍非常困难，很大程度上源于全身给药后治疗因子脑内低生物利用度。不同的治疗手段包括侵入性和非侵入性都旨在增强药物大分子脑内的有效性。每条途径的优点缺陷以及当前相关的文献已在之前陈述过。药物投递治疗被引入到CNS的治疗中，众多实验表明联合应用不同的投递通路是有益的，有可能实现治疗因子在CNS中的高利用率。6．作者观点由于寿命延长和西方人口老龄化，慢性变性疾病的人群将会显著增加，随着人口特征的变化，迫切需要针对变性疾病治疗的新策略，以期实现控制症状的同时，对疾病本身具有调节作用。与传统低分子药物相比，靶向治疗分子副作用更少。超过98%的低分子和100%的蛋白、核酸难以通过BBB，全身给药后由于药物稀释,提前降解，代谢，更重要的是BBB紧密连接的低穿透率等使得进入CNS的药物有效性不足。阻断疾病发病机制和分子通路来治疗慢性变性疾病需要有效的药物投递体系。当前临床和实验所涉及的投递体系分为侵入性和非侵入性，颅内给药或利用渗透性物质如甘露醇等导致BBB一过性开放等侵入性途径，临床成功率低，经颅途径合并显著的手术风险包括血栓-栓塞形成和感染，不适用于慢性退行性疾病的长期治疗，颈动脉注入甘露醇引起疼痛、机体虚弱，适用于具有完备的护理条件下。非侵入性手段包括化学物质调节和转运泵抑制剂，在低分子药物转运中发挥作用，不适于大分子药物。相比之下，经鼻通路为高效的生物大分子如生长因子进入CNS带来了希望，除了给药剂量小，停留时间短，鼻腔粘膜低渗透性，潜在毒性等限制外，在蛋白治疗方面，鼻-脑通路较颅内给药生物利用度高。鼻-脑通路要求患者重复自身给药有助于患者依从性的形成。另外一个有前景的治疗策略是纳米载体转运体系，携带生物药剂通过BBB，提高BBB内皮细胞对药物的摄取，表面修饰可以克服BBB表面负性细胞导致的CNS低药效。尽管不同种类的纳米微粒如脂质体、纳米乳、固体-脂质纳米粒已被证实可增加CNS中药物投递量，目前多数研究主要集中于啮齿类动物实验，纳米微粒系统载体的安全性和高效性需要更多非人类灵长类动物实验对其进行严格评估。对变性疾病高效治疗策略的当前及长远需求使得药物投递体系成为极其重要的研究领域。这一领域的成功很大程度上源于理论和实践学者们的研究工作，他们的热情和创造性将推动CNS药物投递治疗的巨大变革。（李欢欢译）

林宏

癫痫的中药治疗经验总结

中医治病讲究理法方药的完整统一，组方遣药当识病机、据证候，在治法指导下加以灵活运用，目的在于追求满意的疗效。近代医家治痫经验不一，用药特点各异，大大丰富了癫痫病的方药辨证体系。根据家传用药经验及自已临床的心得体会，结合部分现代药理学研究成果，择其要者介绍如下，以起提示作用。平顶山市第一人民医院儿科张旭烨　　　　　　　　　　　一、醒脑开窍用散剂多配香药[医学教育网整理发布]　　脑为髓海，位居高巅，密闭颅内，称元神之府，主持人体精神、意识、思维活动，靠五脏六腑之精血供养，具有主宰十二官安危的使命摘自：医学教育网www.med66.com。痫发者因于气血逆乱，扰乱神明，脑髓受损，或痰浊瘀滞神明之府，元神失控病发昏迷、抽搐窍闭诸症。对于包括痫病在内的许多脑病，根据家传经验，配药制方多用麝香、牛黄、冰片、穿山甲、细辛等香药治疗。该类药物一能引诸药入于脑髓神机起到引经药的作用，可直达密闭于颅内的脑髓血脉，另可芳香走窜醒神开窍，可达速效之功。复习文献，如安宫、紫雪、钱乙抱龙丸、凉惊丸多有上意，似寓意深远，可资深究。　　包括癫痫在内的诸多脑病，难以速愈，多需长久用药。在剂型的选择上，根据家传经验，多配用散剂治疗，因散剂量少而易服，且可急用，又便于久服，很适合癫痫患者使用。　　《本草述》云"麝香之用，其要在能通诸窍。"麝香香窜透窍，引药上达巅顶，有开壅散结通闭之功。临床应用麝香开脑窍之闭，通脑络之瘀，是开窍醒神治中医脑病之要药，功效之捷，确非它品所能替代。有药理实验证明H3标记麝香有效成分麝香酮能通过血脑屏障，在大脑、延髓处分布最高，尚有保护脑细胞超微结构，提高脑细胞对缺氧的耐受性等作用。另外麝香抗炎作用比较明确，能抑制毛细血管通透性增加，减轻局部水肿，炎症后期，抑制肉芽组织增生。麝香入煎的方法很为讲究，可用一定量研细以绢包之，上系棉线，将过滤好的汤药再置炉火之上煎煮，待药沸，拿来绢包之麝香以手提棉线，沉于绢包中的麝香阴干左右，再将绢包取出，盖锅置温后饮用。至于绢包中的麝香阴干之后放入小瓶中密封，还可配丸药用。现临床多用人工麝香取代。　　牛黄味甘苦相兼，性凉平，其气清芳香，入心肝二经，善祛痰，清肝热,专熄内风，能开启清窍，《本经》记载"主惊痫寒热，热盛狂痉"，本品为凉开之剂，为临床治痫治惊的要药。牛黄主要含胆酸、去氧胆酸、牛黄酸等，能抑制中枢病理性兴奋，在镇静大脑皮层的同时，又能兴奋呼吸中枢，并有抗缺氧，保护脑组织，减少其损伤的作用，最适合痫病发作期使用。冰片，味辛苦，性寒，归心、脾经。辛散苦泻，芳香走窜，能散郁热，有类似麝香的开窍醒神作用，但药力较逊，可以作为麝香的辅助药。《本草纲目》云"通诸窍，散郁火"，本品气味芳香，含脂溶性成分容易透过血脑屏障，进入"用药之最准"的"空灵之所"。用量极小，一般用量为0.1-0.5g，研极细末，入散剂。珍珠清热镇惊而安神，清肝熄风，当下多用珍珠研粉冲服，每次0.3-0.9g，重症可冲入煎剂中鼻饲，本品为安魂定魄之上品，不但增加脑缺氧的能力，还有促智作用。石菖蒲辛、苦、温，归心、胃经，有开窍、豁痰、理气、活血之功，乘芳香清爽气，辟秽浊不下之邪，对痰浊蒙闭脑窍者，能振发清阳，宣窍醒神。实验研究证明本品提取物对中枢神经系统有镇静作用，具有安定、抗惊厥、抗癫痫的作用，同时还有健脑益智，聪耳明目的作用。《本草从新》载其"辛苦而温，芳香而散，开心孔，利九窍，明耳目，发声音"。穿山甲性平，气腥而窜，其走窜之性无微不至，故能宣通脏腑，贯彻经络，透达关窍，凡血凝、血聚为病皆能开之，《本草从新》云"善窜，专能行散，通经络，达病所"。临床用之，确有良效。　　细辛芳香气浓，性善走窜，引诸药直达巅顶，其走而不守，可以散风宣窍止痛，《本草正义》言"细辛，芳香最烈，故善开结气，宣泄郁滞，而能上达巅顶，通利耳目，旁达百骸，无微不至，内之宣络脉而疏百节，外之行孔窍而直透肌肤".药理研究发现细辛挥发油有明显的中枢抑制作用，对兔脑皮层、海马、中脑网状结构脑电图记录显示，其对中枢的作用与巴比妥类相似。在治诸痫日久及痫病有头痛诸痛症表现者有重要作用。但细辛用量及使用时间都要严格控制，以免中毒。医学教育网收集整理　　中医治疗脑病用香药有值得进一步研究的价值。　　　　　二、化痰熄风之品为治痫常用药物，但调气、开胃之品不可少医学教育网收集整理　　《素问·举痛论》云"百病生于气",对于癫痫一症，临床若见患者情绪抑郁，多有忧虑，表情淡漠，或呆滞，或胸脘痞满等症，乃为气郁之症象，并多为化风、化火、痰凝、瘀阻的病机之一，所以在痫病治疗上理气解郁对于防止气机逆乱，痰凝络阻等很有意义。特别对于女性癫痫发作与经期有关系者，调气血很重要，其中较常采用的药物有黑木耳、山楂、刺蒺藜、柴胡、香附、郁金、绿萼梅、佛手、香橼、合欢皮等。　　木耳一药，《神农本草经》载其有"益气不饥，轻身强志"之功，黑木耳又名桑耳，具有调气柔肝、养阴解毒之功，对于郁痫、食痫能柔肝和胃。有学者报道用其为主药治疗癫痫者，并相继有了一些黑木耳临床应用经验的资料。　　刺蒺藜性微温，行肝经气血而无升阳弊，最适于肝郁兼血瘀者。香附性平，既疏肝理气，又调经止痛。柴胡微寒，升散力强，善疏肝解郁，宜用于肝气郁滞，又兼升举阳气。郁金微寒，既解郁清心，又活血行气，且凉血利胆，适用于肝有热、肝郁气滞血瘀者。绿萼梅芳香性平，力缓而无耗气伤阴之害，癫痫患者气郁犯脾，伤阴者多用之。佛手、香椽性微温，舒肝理气，化痰和中，适用癫痫患者脾胃虚弱者，青皮性温，疏肝破气力强，能散结消积，食痫患者多用之。痰气郁结者用苏梗等。栀子、边翘，性味苦寒，对于心烦、失眠、口舌生疮者可解热郁，对于血瘀化热者用之合适。灯心草、白茅根清热利湿，令小便通畅，火热之邪蕴积多用之。　　痫为痼疾，多难速愈。患者虽见情志抑郁，气机不畅，临床也不可妄加疏导，而应给予柔缓、顺气之法。清热化痰，镇肝熄风之品，多药味凉味苦，久服碍胃伤脾，配用橘红、陈皮、佛手等柔缓顺气，并可纠正口味，另用山楂、麦芽、内金、莱菔子以开胃消食，且消食亦足以除痰，所谓无食不成痰也。山查入丸散可一药多能，药性平和，有消食积、化瘀滞的作用。　　　　　　　　　三、祛风熄风药分类施用　　平肝之品：平肝凉肝以熄内风，滋阴清热以消火势，这是治疗内风动越的大法之一。白羚羊解粉、天麻、生白芍、白菊花、钩藤、僵蚕、地龙、生地、玄参等皆为常用之药。　　白羚羊角，味咸、性寒，入肝、心经。能平肝熄风，清热镇惊。主治热病神昏痉厥，谵语发狂、惊痫搐搦。风痫、热痫、惊痫皆为常用。白羚羊角平肝凉肝功效独特，熄风、清热尤为擅长，是为平肝熄风的代表药物。如肝热得清，化火之源得以平息，肝风得平，相煽之势得以消褪，则痫作停止。现代药理研究认为此药对中枢神经系统有抑制作用，并能解热。实验表明羚羊解外皮浸出液能降低小鼠的朝向性运动反应，对中枢神经系统有抑制作用，可加速苯巴比妥及乙醚麻醉的开始速度，显著降低对五甲烯四氯唑、士的宁电休克的敏感性，但不导致肌肉松驰。黄羊解亦有类似作用，临床可代替羚羊角使用。有报道用生羊角粉制成糖衣片，日服4-9g，治疗癫痫患者246例，总有效率达87.5%。　　天麻，乃肝经气分之药，李时珍《本草纲目》记载："主诸风湿痹，四肢拘挛，小儿风痫惊气。"《素问》云："诸风掉眩，皆属于肝"。故天麻入厥阴之经而治诸病。据罗天益云："眼黑头旋，风虚内作，非天麻不能治。天麻乃定风草，故为治风之神药。今有久服天麻药，遍身发出红丹者，是其祛风之验也。"《本草汇言》又说："天麻主头风、头痛、头晕虚旋癫痫强痉，四肢挛急，语言不顺，一切中风、风痰。"实验研究证明，天麻有明显的抗惊厥作用，能够有效地制止癫痫样发作。近20年来，不少国内学者做过动物实验证明天麻有抗痫作用。　　钩藤，生惊，入肝、心经。能清热平肝，熄风定惊。主治小儿惊痫抽搐、成人血压偏高、头晕、目眩、妇女子痫等。《药性论》记载："主小儿惊啼、瘛从热壅。"《本草汇言》记载："钩藤，祛风化痰，定惊痫，安客忤，医疗痘厝之药也。"钱仲阳先生曰："钩藤，温、平、无毒，婴科珍之。其性捷利，祛风痰、开气闭、安惊痫于仓忙顷刻之际。"《本草纲目》曰："钩藤，手、足厥阴药也。足厥阴主风，手厥阴主火，惊痫眩晕，皆肝风相火之病，钩藤通心包于肝木，风静火熄，则诸症自除。"西医学研究证明，钩藤煎剂0.1g/kg给小鼠腹腔注射，能产生明显的镇静作用，但无明显的催眠作用，剂量加大25倍也不加强戊巴比妥的催眠、麻醉作用，即使加大剂量50-100倍也不能使翻正反射消失，亦不引起运动障碍，与现有的催眠药、镇定药似有不同。用大鼠的防御运动性条件反射也证明，钩藤煎剂1g/kg腹腔注射，可降低大脑皮层的兴奋性,表现在使部分大鼠阳性条件反向破坏,条件反向时间延长。　　白菊花，善清肝热，以熄风止痉。生白芍味苦酸性寒，和血泻肝以平肝之阳亢，并具酸甘化阴之效。僵蚕、地龙清其肝热，以定惊止痉，平肝熄风，并兼有通络的效能。生地、玄参养阴凉血，以取滋水涵木之用。　　镇肝之品：多用金石介贝。应用金石介贝之品，镇肝潜阳以熄风。药选既具重镇之效，又有降逆清热之功的药物。如珍珠母、青礞石、灵磁石、龙骨、牡蛎、生石决明、生赭石、玳瑁等。生赭石镇肝降逆，并能使冲上逆乱的气血下潜归经。生石决明、珍珠母具镇肝熄风潜阳的功效，但珍珠母入心、肝二经，遇有意识丧失者必应选用，此品还能镇心定惊。玳瑁性寒凉，味甘咸，具有清热解毒镇惊养阴的作用。　　珍珠母，味咸、性凉，入肝、心经，能平肝潜阳、清肝明目、定惊。主治癫狂、惊痫、头眩、耳鸣等。《饮片新参》记载曰："平肝潜阳、安神魂、定惊痫、消热痞、眼翳。"有学者报告用珍珠母为主药，随证加减，水煎服，每日一剂，治疗30例，痊愈28例，好转1例，无效1例。治疗时间最长者9天，最短者3天。　　灵磁石，味辛、咸，性寒，归肝、肾经。为补肾益精，重镇安神之品，用于肝肾阴亏，阴亏阳亢动风的癫痫抽搐。《名医别录》云"养肾脏……，小儿惊痫，炼水饮之"，《本草从新》云"治恐怯怔忡"，对于小儿惊痫较为适用，一般用量宜重，用量在10-30克左右，入汤剂宜打碎先煎，如入丸散内服，一定煅透入药。对于灵磁石张汤敏老师的治痫多加推崇，认为其能降低血液中铁离子的浓度，从而控制癫痫发作。在金石介贝之品中，多质重有毒，不可久服，唯独该药无猛捍之气，有补益之功。　　龙骨，味甘、涩、性平，入心、肝、肾、大肠经。能镇惊安神，敛汗固精，主治惊痫癫狂、怔忡健忘等。《本草经读》曰："惊痫癫痉，皆肝气上逆，挟痰而归迸入心，龙骨以敛火安神，逐痰降逆，故为惊痫癫痉之圣药。"《本草思辨录》又曰："龙骨，其用在心肝二经为多，能收敛浮越之正气，安魂魄，镇惊痫。"　　青礞石，味咸，性平，无毒，入肝、肺、胃经。能坠痰消食、下气、平肝，其气下行，主治癫痫惊狂、顽痰癖积。《本草纲目》："治积痰惊痫、咳喇喘急。"临床多用于顽痰、老痰壅等塞于上所致的惊痫癫狂等症，有"治惊利痰圣药"之称，本品入煎剂宜包煎，入丸散可用至2g左右。有作者报告用青礞石93g，皂剂、蛇床子、僵蚕各62g，蜈蚣7条，胆星45g，朱砂9g研细制蜜丸，每丸含生药1.25g，每次1丸，日服3次，治疗180例，其中单用上药者30例，总有效率为82.04%，余150例在原药基础上加服上药，总有效率83.33%。另有作者报告用青礞石18g,姜半夏24g，天南星21g，海浮石18g,沉香9g,生熟牵牛子各45g，炒六曲120g,分别为粉，混匀，为1粒，每料药再加白面600g,捣匀加水制成薄饼，成人烙饼（使微焦）20个，小儿1-3岁者烙饼40个，4-7岁烙饼30个，8-15岁烙饼25个。每晨空腹1个，用白开水送下。服药期间，不得中断，其治疗痫证139例,结果痊愈93例，有效34例，无效12例。　　朱砂，味甘，性凉，有毒，入心经。能安神、定惊、明目、解毒。主治癫痫、惊悸、心烦、失眠等。《本草钢目》记载有"治惊痫、解胎毒痘毒，躯邪疟。"《本草纲目》又言："朱砂，入心可安神而走脉，……故可以镇心逐痰、祛邪降火，治惊痫、杀虫毒。"《圣济总录》记载用丹丸治疗风邪诸痫，狂言妄走，精神恍惚，思虑迷乱，乍歌乍哭，饮食失常，疾发仆地，口吐白沫，口噤戴眼，年岁深远者，取辰砂一两，酸枣仁、乳香各半两。上三味合并令匀，先令病人尽量饮酒沉醉，次取药五钱，酒一盏，调下，于静室中安睡，勿令惊动。有学者用加味磁朱丸（磁石、朱砂、生赭石、南星、半夏、全蝎、蜈蚣、白芍、神曲、甘草）治疗癫痫30例，23例发作停止半年以上，好转4例，无效3例。本品用量宜小，研末入散剂，不宜久服，以防中毒。　　平肝与镇肝两类药物均用于风动的急症，但具体应用尚有一定的区别。平肝药物多用于阴虚阳亢，化火生风，肝风内动，或肝风易动之体，或肝阳亢盛肝风已动之患。平肝法所用药物性较平和，质多较轻，植物类、虫类居多，尚有清热养阴的作用。镇肝药多用于阳亢冲逆，肝风狂越，血之与气并走于上的重症肝风，非重镇不能潜阳，非镇肝不能熄其风势，药选矿物类、贝壳类居多，质虽重，而性非峻猛，故无遗害，有是证则放胆用之，可镇风邪浮摇之势。　　搜风止痉多用虫药：痫发，肢体抽搐，不唯熄风，还要止痉，而虫类药是为常用。虫药如蜈蚣、僵蚕、全蝎等不但具搜风祛风作用，特有驰缓神经的功用。我在痫速康的系列方药中，实证者多伍虫药，恽树珏在《惊风成方说》甲篇列惊风成方21首，其中论及"凡全蝎、蜈蚣、僵蚕、靳蛇、虎睛，乃驰缓神经之正药，抽搐拘挛，撮口直视，得药可制止"。综观现今，许多医家对虫类药治痫也较推崇并积累了宝贵经验。　　僵蚕，亦名白僵蚕，味辛，咸，性平。入肝、肺、胃经。本品辛能发散，盐能软坚，为祛岗解痉、化痰散结之药。主治惊痫、中风、失音等。《本经》云"主小儿惊痫夜啼。"实验证明，僵蚕有催眠与抗惊厥作用。僵蚕醇水浸出液给小鼠皮下、腹腔注射或灌服，或给家兔静脉注射，均有催眠作用。小鼠灌服2.5g/kg，皮下注射0.25g/kg，其催眠作用与皮下注射苯巴比妥50mg/kg的效力相当。小鼠灌服100%僵蚕煎剂，能降低士的宁所致小鼠惊厥的死亡率。古代以僵蚕配紫苏子、牛蒡子、朱砂治疗癫痫，近年研究以僵蛹为代用品，即用白僵菌接种蚕蛹，使发病而成僵蛹，实验证明，僵蛹有一定的退热、止咳、化痰、镇静、止抽、消肿以及调节神经、参与脂肪代谢等作用。并能对抗硝酸士的宁引起的小鼠惊厥，应用于临床，20例中有10例癫痫发作间隙延长，抽搐次数减少。有研究报告以脱脂僵蛹片（国产商品名为痫瘫宁）治疗各型癫痫100例，总有效率77%，以后研究还证明，僵蚕和僵蛹中抗士的宁的有效成分是草酸铵，草酸铵对癫痫大、小发作均有一定疗效。　　全蝎，亦名全虫，如单用尾，名为蝎尾，味咸，辛，性平，有毒。入肝经，能祛风、止痉、通络解毒。主治惊风抽搐、癫痫等。《本草求真》记载"全蝎，专入肝祛风，凡小儿胎风发搐，大人半身不遂，口眼呐斜，语言謇涩，手足搐掣等。"本品止痉作用较僵蚕强，且可攻毒散结，本品有毒，量宜控制。实验证明，东亚钳蝎毒和从粗毒中纯化得到的抗癫痫肽有明显的抗癫痫作用。东亚钳蝎毒和抗癫痫肽均有使癫痫的潜伏期延长，发作程度减轻，平均总持续时间缩短，与苯妥英钠、卡马西平和抗痫灵相比，抗癫痫肽作用强、用量小、毒性低。　　蜈蚣，味辛，性温，有毒。入肝经。能祛风、定惊、攻毒、散结。主治中风、惊痫、破伤风等。《医学衷中参西录》记载："蜈蚣，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气务凝聚之外皆能开之，……其性尤善搜风，内治肝风萌动，癫痫眩晕，抽掣瘛从，小儿脐风；外治经络中风，口眼呐斜，手足麻木"，本品镇镇惊作用较全蝎为强，用量宜轻，入煎剂3g左右,散剂减半。据药理实验研究，止痉散（全蝎、蜈蚣）每天1g，连服1、3、9天后，对上学地阿佐、士的宁、烟碱的半数惊厥量引起的小鼠惊厥均有对抗作用，在同剂量的蜈蚣对抗上述3种药物惊厥效价比全蝎高。　　地龙，亦名蚯蚓。味咸，性寒，入肝、脾、肺经。清热、平肝、止喘、通络、利尿为主要功效。性善走窜，能引药直入病所，咸寒而降泄，既能熄风止痉，又能清热，主治惊风抽搐、高热狂躁等。实验研究证明，地龙提取液对小白鼠及兔均有镇静作用，对戊四氮及咖啡因引起的惊厥及电惊厥均有对抗作用，但对士的宁引起的惊厥则无对抗作用。有报告认为，地龙中所含的琥珀酸有解痉、治疗癫痫的作用；并有中枢神经抑制作用。实验证明，给小鼠、大鼠等动物腹腔注射琥珀酸，能保护动物对抗高压氧引起的惊厥，并能使化学物引起的小鼠惊厥出现明显延迟。　　蝉蜕，味甘咸，性凉。入肺、肝经。能熄风止痉、疏散风热。主治小儿惊痫等。《药鉴》记载"蝉蜕气寒、味甘咸，无毒。主治小儿惊痫夜啼，大人眼目赤肿。"现代药理实验证明，蝉蜕及五虎追风散因马钱子碱、可卡因及烟碱等引起惊厥死亡，部分消除烟碱所引起的肌肉震颤，五虎追风散还能对抗卡地阿佐引起的惊厥死亡。　　　　　　　　　　　　　四、豁痰化浊药　　痫病由于痰者甚多。风夹痰浊或痰热互结，闭窍匿神，脑气与脏气不相顺接，一遇诱因而发痫证，或神识昏蒙，或四肢抽搐，凝视呆滞，口吐痰涎，或胸脘痞满，喉中痰鸣，痰湿内盛，气机失降，则舌苔腐腻或似豆腐渣状。此时主用豁痰化浊法，但治痰之法，下气为上。庞安时谓"善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身之津亦随气而顺矣"，所以攻下、调气皆是祛痰之法，当需互参。药用节菖蒲、胆南星、半夏、草果仁、天竺黄、竹沥水、海浮石、化橘红等。　　石菖蒲，味辛、性微温，入心、肝、脾、胃经。本品气味芳香，能宣窍化浊，兼祛痰湿，但尤以豁痰化浊见长。能开窍宁神、豁痰、理气、活血、散风，主治癫痫、痰厥等。现代药理实验研究，菖蒲有镇静作用，煎剂或挥发油均有使小鼠自发活动减少，解除单笼饲养小鼠的攻击行为，亦能延长戊巴比妥钠所致的睡眠时间，对阈下催眠剂量的戊巴比妥钠有协同作用。此外，尚能显著延长戊巴比妥钠的麻醉时间。研究表明，挥发油中的细辛醚是镇静的有效成分，但除去挥发油后仍有镇静作用，提示其镇静万分不只一种。　　石菖蒲煎剂对戊四氮引起的小鼠惊厥有一定的对抗作用，与对照组相比，能使自主活动减少，抽搐开始时间推迟，抽搐鼠数较少，除去挥发油的水煎剂亦有作用。有作者报道，用石菖蒲煎剂，每30ml含生药干品9g，每次10ml，口服3次，30天为1疗程，可连续服用。治疗60例，显效17例，有效28例，无效15例，对原发性癫痫和颅外伤所致症状性癫痫疗效较好。天竺黄、竹沥油常作为豁痰化浊的代表药。化橘红与胆南星均能燥湿祛痰，但化橘红通调理脾胃气机，化其痰湿浊邪；胆南星则专祛风豁痰，走窜经络，通闭塞之窍。　　天南星，亦名虎掌、虎膏等。味苦、辛、性温、有毒，入肺、肝、脾经。能燥湿化痰、祛风定惊。本品能祛经络之风痰而解除痉挛，故可用于风痰壅所致的抽搐伴头晕、目眩、胸闷纳呆等症者。实验证明，天南星煎剂给大鼠和家兔腹腔注射，能使其活动减少、翻正反射迟钝。给小鼠腹腔注射能显著延长环已巴比妥惊厥作用。临床上一般用胆南星为多，主要清化痰热、熄风定惊，而燥烈之性大为减弱，癫痫抽搐，痰热神昏者，常与牛黄、天竺黄、全蝎等同用。　　半夏，味辛性温，有毒，归脾胃经。本品具有辛散温燥的特点。能行水湿，降逆气，凡脾湿生痰，或痰湿上犯致的癫痫均可使用本品。半夏因加工炮制的不同，其功能亦有所差异。法半夏偏于燥湿健脾；清半夏长于化痰；姜半夏善于止呕；半夏曲化痰消食。南星与半夏均为燥湿化痰之品，对于脾虚湿痰，两者可同用。然半夏专理脾胃湿痰，南星辛散之力胜过半夏，主入肝经，善治经络风痰。临床治痰，属湿痰者，以半夏为君，南星佐之；风痰者，南星为君，半夏助之，诚如《本草汇言》云"天南星，开结闭，散风痰之药也。但其性味辛燥而烈，与半夏略同，半夏之性，燥而稍缓，南星之性，燥而颇急；半夏之辛，劣而能守，南星之辛，劣而善行。若风痰湿痰，急闭涎痰，非南星不能散。　　草果仁，性辛温，归脾胃经，具燥湿祛痰，消食化积之功，其味芳香扑鼻，且能增食欲，临床凡痰痫、食痫见中焦湿不化，伴有舌苔白厚腻者，加草果仁6-10g,化湿浊之功效非常明显。　　　　　　　　五、活血化瘀、通络活络药　　活血化瘀为癫痫常用之法，肝风妄动，扰乱气血，内则清窍气血瘀滞，外则肢体筋脉失控，故见神识昏蒙，或呆滞，肢体抽搐拘挛，舌质暗，边现瘀斑等症，此时宜用活血化瘀之法，可化神明之府的瘀滞，开诸经络的闭塞，舒指趾的拘挛，是谓癫痫主治的大法之一。　　药选全川芎、当归、干漆、茺蔚子、三七、丹参、赤芍、桃仁、红花、丹参、琥珀、川牛膝、乳香、没药等药，其中当归祛瘀血、养新血，又能补血，一药而多能，川芎上行头目，畅血之气，为血中气药，当归、川芎配伍，能上开脑络之瘀闭，外舒肢体筋脉之拘挛，效果较好；红花辛香走窜，活血通经脉，以通经络之不利，达四肢祛瘀血，桃仁甘苦相兼，性平濡润，祛瘀血，润肠道，治四肢麻木，大便燥结，桃仁、红花相伍，辛润结合，功效益彰；川牛膝引血下行，以化脑脉之瘀滞，并通利四肢关节。丹参、乳香、没药合并，组成了张锡纯的活络效灵丹，用于活血化瘀，通络止痛，尤见其长。干漆味辛苦，有毒，辛温散结，入肝经血分，能活血通第，祛瘀破积，还可导滞杀虫，张元素云其可"削年深坚结之积滞，破日久凝结之瘀血"，癫痫病久，舌质紫暗，瘀象明显者，可用本品，虫痫者也可配合其它药物使用本品。一般入丸散剂，用量1-3g。茺蔚子即益母草的果实，性味功效与益母草相似，兼有凉肝明目、益精养血之功，为"行中有补"之品，所以临床上对于血热有瘀，或阴虚血瘀者多配用本品。三七《本草纲目》载其有"止血、散血、定痛"之功，其活血散瘀功效甚强，尚有止痛之功，适用于外伤致痫日久病深者，临床既可以三七粉冲服，用量一般3g左右，也可汤剂煎服。丹参为活血通络的常用药物，以于瘀痫常多配合其它药物使用，但根据临床体会，丹参性平无毒，用量宜重，成人日用量可至30g。水蛭《神农本草经》称其"治恶血、瘀血、月闭，破血瘕积聚……利水道"，对于该药临床文献多称其力峻、有毒，临床使用有畏惧之感，多不敢大胆采用。当今对于水蛭的临床使用报道愈来愈多，特别是对于中风病治疗的报道，取得了满意的临床疗效。在痫病临床上，对于瘀痫应用一般活血通络药物疗效不明显者，我多加用水蛭等破血力峻之品，发现临床疗效提高，也未见明显毒副作用。对于水蛭的使用，我们一般用其1-3g干粉入丸散。张锡纯治脑病尤推崇牛膝，《医学衷中参西录》云"牛膝善引上部之血下行，为治脑充血证之好品"，共镇肝熄风汤、建瓴汤均重用本品。牛膝活血化瘀通络，引血下行，治疗脑部疾患，对于热痫、风痫、瘀亲可引热，引血下行，故配合其它药物尤为多用。　　桑枝通利关节，善通上肢之经络，兼有祛风清热之功；桑寄生养血通络，犹善通下肢之经脉，兼有补益肝肾之效；天仙藤、忍冬藤、鸡血藤、海风藤、伸筋草，主用通经活络，其中天仙藤尚能理气活血而利关节，鸡血藤又兼补血活血，舒筋活络，就老人、虚人、血不养筋的经络不通者尤宜；忍冬藤兼有清热通络，用于经络闭塞，风湿痹者较好；络石藤、伸筋草专于舒筋活络，用有舒筋通络、搜剔经脉络道之能；蜈蚣、全蝎、小白花蛇对痫病的痉挛抽搐具有卓越之效。　　临床上使用活血化瘀药物常与通经活络药物结合运用,但据证用药则各有侧重。活血化瘀类药兼有补益行气，推陈致新的作用，其药多气味芳香，而通经络之法则以疏通经络、舒展筋脉，通利关节为其主要作用。它能使瘀滞的经络得以疏通，拘挛的筋脉得以舒展，屈伸不利的关节得以通利，其用药大都是能够镇惊熄风，平肝潜阳，通经祛痰，舒筋活络，活血除滞的藤类之品。　　　　　　　　　　　　　六、滋补肝肾，填精补髓药　　癫痫病急性期缘气血逆乱，损血耗精，至休止期多见虚证，小儿可有五迟、五软等症，成人兼有气短懒言、神疲倦怠、眩晕耳鸣、肢体乏力、腰膝酸软等症，治用益养肝肾药物，可使肝血得以濡养，肾精得以填充，元气得以恢复，诸症得以缓解。药用蒸首乌、枸杞果，入肝、肾两经，有补益肝肾，养血祛风的作用，本品不寒、不燥、不腻为滋补良药，对于小儿或成人虚痫阴精不足者尤为适用。枸杞果补益肝肾之精血，兼能明目，多与地黄、麦冬合用，治疗肝肾阴虚，腰膝酸软、视物不清等症。龟甲胶系用龟甲煎而成，滋阴作用较龟甲为强，使用于阴虚阳亢，虚风内动所致的抽搐、瘛从等症，一般用量为3-10g,烊化冲服。其中杜仲还有通血脉、利关节之功；怀牛膝强筋骨、舒筋脉；女贞子尚能安五脏、强腰膝、明耳目。紫河车药力缓和，性温不燥，可作为虚痫久服补益之品。　　　　　　　　七、补益气血重在健脾，当需久服　　脾为后天之本，气血生化之源，临床凡见气血虚少等症，应以健脾益气为主，常选用太子参、沙参、黄芪、白术、白扁豆、大枣之品。用太子参、北沙参益养正气，用于气血不足之症，太子参功同人参而力弱，此药益气而不燥，养阴而不腻，无助阳动风之害，北沙参补养肺气，益脾养肾，二者合用，用补气而养血，补阴而制阳之功。太子参、北沙参合用补气之功胜过黄芪，而元黄芪升阳助火之弊，可谓痫病气虚补气之良药。白扁豆补虚不腻，化湿不燥，故常用于治疗痫病脾虚有湿之症，此外本品尚有解毒之功，可解酒毒、河蟹、鱼毒及一切药毒。大枣补中益气，养血安神之药，又有缓和药性的作用，现代药理学研究比较深入，临床对于脑病的补益作用多用有争议，主要表现在升阳助火方面，所以临床应用时可佐以阴凉之品，避其温燥之性。　　患者阳虚甚，或痫病发作持续状态呈气脱者，见神志昏愦，面红如妆，目合口开，鼻鼾息微，手撒肢冷，汗出如油，二便失禁，脉微欲绝等症，此属阴竭于下，阳厥于上，阴阳互不维系，真气外泄，阴阳将要离决，元气败脱之症，治疗急用益元固脱之法。药用生晒参、西洋参、当归身、沙参、枸杞果、蒸首乌、阿胶等，其中生晒参、西洋参、沙参益养元气，固摄真气，生津固本，养阴育阳，即"益补阳者，阴中求之"之意。当归身擅长补血、养血守中，使营血顺行枸杞果、蒸首乌补肝肾，益精血，枸杞能固阴阳之根，使阴阳交互而不致分离相失。阿胶滋阴补血，又善止血，用于各种原因引起的出血证效果较好。诸药配合，以期救阴阳离决之逆，固元气欲脱之势，在和醒脑开窍等法的相伍下，尚有使凶险病热险为夷，脱绝之证转危为安的希望。　　痫病阳虚或阳脱者，本人主张慎用桂附之类回阳，桂附辛温大热，性刚烈，而癫痫之病，多因肝肾阴虚，阳亢为害，或以气阴两虚为本，按"壮火之气衰，少火之气壮"之理，若用桂附之类，易致耗津损液，有由伤阴而致动风、动血、助火之弊，甚而首乌等补益固摄元气，养护真相阴，阴中求阳，使阴复阳回。　　癫痫一病由于病情变化迅速，牵涉多个脏腑，虚实夹杂，寒热交错，阴阳易变，因此上述七类药物难以概全，具体运用亦非孤立不变。如临床见有肝风内动又兼经络瘀滞，治遵"急则治标"的原则，先以平肝熄风为主，待内风平熄，继以疏通经络，终以补益肝肾之法收功。又如既有气阴两虚，又兼气滞血瘀，腑实痰热，治当急用通腑化痰之法，使腑气通顺，浊邪得降，再用补益、化瘀相兼治之。总之，病情千变万化，错综复杂，治疗用药应权衡轻重缓急，随机应变，谨守病机，审因论治，据证立法，依法组方遣药，做到理、法、方、药完整统一，体现辨证论治之精髓

张旭烨

胶质瘤的诊断及治疗！

神经胶质瘤(Gliomas)亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。　　由于肿瘤逐渐增大，形成颅内占位病变，并常伴有周围脑水肿，当超过代偿限度时，即产生颅内压增高。肿瘤阻塞脑脊液循环或压迫静脉导致静脉回流发生障碍时，更加重颅内压增高。如肿瘤内发生出血、坏死及囊肿形成，可加快其进程。当颅内压增高达到临界点时，颅内容积继续有小量增加，颅内压将迅速增高。如进行颅内压监测，压力达到6．67～13．3kPa汞柱时，则出现高原波，高原波反复出现，持续时间长，即为临床征象。当颅内压等于动脉压时，脑血管麻痹，脑血流停止，血压下降，病人不久将死亡。　　　　肿瘤增大，局部颅内压力最高，颅内各分腔间产生压力梯度，造成脑移位，逐渐加重则形成脑疝。幕上大脑半球肿瘤可产生大脑镰下疝，扣带回移过中线，可造成楔形坏死。胼周动脉亦可受压移位，严重的可发生供应区脑梗塞。更重要的是小脑幕切迹疝，即颞叶内侧沟回通过小脑幕切迹向后颅窝移位疝出。同侧动眼神经受压麻痹，瞳孔散大，光反应消失。中脑的大脑脚受压产生对侧偏瘫。有时对侧大脑脚压迫于小脑幕边缘或者骨尖，产生同侧偏瘫。脉络膜后动脉及大脑后动脉亦可受压引起缺血性坏死。最后压迫脑干可产生向下轴性移位，导致中脑及桥脑上部梗死出血。病人昏迷，血压上升，脉缓、呼吸深而不规则，并可出现去大脑强直。最后呼吸停止，血压下降，心搏停止而死亡。幕下后颅窝肿瘤可产生枕骨大孔疝，小脑扁桃体向下移位疝出枕大孔。严重时延髓腹侧压迫于枕大孔前缘。幕上肿瘤亦可伴发枕大孔疝。致延髓缺血，病人昏迷，血压上升，脉缓而有力，呼吸深而不规划。随后呼吸停止，血压下降，脉速而弱，终致死亡。　　神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，自出现症状至就诊时间一般多为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病史多较长。肿瘤如有出血或囊肿形成、症状发展进程可加快，有的甚至可类似脑血管病的发展过程。　　症状主要有两方面的表现。一是颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等。另一是脑组织受肿瘤的压迫、浸润、破坏所产生的局部症状，造成神经功能缺失。　　头痛大多由于颅内压增高所致，肿瘤增长颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜和某些颅神经而产生头痛。大多为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，一侧大脑半球浅在的肿瘤，头痛可主要在患侧、头痛开始为间歇性，多发生于清晨、随着肿瘤的发展，头痛逐渐加重，持续时间延长。　　呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，是喷射性。在儿童可由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅窝肿瘤多见，故呕吐较突出。　　颅内压增高可产生视乳头水肿，且久致视神经继发萎缩，视力下降。肿瘤压迫视神经者产生原发性视神经萎缩，亦致视力下降。外展神经易受压挤牵扯，常致麻痹，产生复视。　　一部分肿瘤病人有癫痫症状，并可为早期症状。癫痫始于成年后者一般为症状性，大多为脑瘤所致。药物不易控制或发作性质有改变者，都应考虑有脑瘤存在。肿瘤邻近皮层者易发生癫痫，深在者则少见。局限性癫痫有定位意义。　　有些肿瘤特别是位于额叶者可逐渐出现精神症状，如性格改变、淡漠、言语及活动减少，注意力不集中，记忆力减退，对事物不关心，不知整洁等。　　局部症状则依肿瘤所在部位产生相应的症状，进行性加重。特别是恶性胶质瘤，生长较快，对脑组织浸润破坏，周围脑水肿亦显著，局部症状较明显，发展亦快。在脑室内肿瘤或位于静区的肿瘤早期可无局部症状。而在脑干等重要功能部位的肿瘤早期即出现局部症状，经过相当长时间才出现颅内压增高症状。某些发展较慢的肿瘤，由于代偿作用，亦常至晚期才出现颅内压增高症状。　　根据其年龄、性别、发生部位及临床过程等进行诊断，并估计其病理类型。除根据病史及神经系统检查外，还需作一些辅助检查帮助诊断定位及定性。　　(1)脑脊液检查：作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。但颅内压显著增高者，腰椎穿刺有促进脑疝的危险。故一般仅在必要时才做，如需与炎症或出血相鉴别时。压力增高明显者，操作应慎重，勿多放脑脊液。术后给予甘露醇滴注，注意观察。　　(2)超声波检查：可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示肿瘤影像及其他病理变化。　　(3)脑电图检查：神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变。在较良性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等主要表现为局限性δ波，有的可见棘波或尖波等癫痫波形。大的多形性胶质母细胞瘤可表现为广泛的δ波，有时只能定侧。　　(4)放射性同位素扫描(Y射线脑图)：生长较快血运丰富的肿瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别。星形细胞瘤等较良性的神经胶质瘤则浓度较低，常略高于周围脑组织，影像欠清晰，有的可为阴性发现。　　(5)放射学检查：包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。头颅平片可显示颅内压增高征，肿瘤钙化及松果体钙化移位等。脑室造影可显示脑血管移位及肿瘤血管情况等。这些异常改变，在不同部位不同类型的肿瘤有所不同，可帮助定位，有时甚至可定性。特别是CT扫描的诊断价值最大，静脉注射对比剂强化扫描，定位准确率几乎是100％，定性诊断正确率可达90％以上。它可显示肿瘤的部位、范围、形状、脑组织反应情况及脑室受压移位情况等。但仍需结合临床综合考虑，以便明确诊断。　　(6)核磁共振：对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。　　正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。　　脑胶质瘤的治疗方法　　对神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。并应争取作到早期确诊，及时治疗，以提高治疗效果。晚期不但手术困难，危险性大，并常遗有神经功能缺失。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内复发。　　(1)手术治疗：原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小者应争取全部切除肿瘤。浅在肿瘤可围绕肿瘤切开皮层，白质内肿瘤应避开重要功能区作皮层切口。分离肿瘤时，应距肿瘤有一定距离，在正常脑组织内进行，勿紧贴肿瘤。特别在额叶或颞叶前部或小脑半球的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等较良性的肿瘤，可获得较好的疗效。　　对位于额叶或颞叶前部较大的肿瘤，可作脑叶切除术，连同肿瘤一并切除。在额叶者切口后缘应在前中央回前至少2厘米，在优势半球并应避开运动性语言中枢。在颞叶者后缘应在下吻合静脉以前，并避免损伤外侧裂血管，少数位于枕叶的肿瘤，亦可作脑叶切除术、但遗有视野偏盲。额叶或颞叶肿瘤如范围广不能全部切除，可尽量切除肿瘤同时切除额极或额极作内减压术，亦可延长复发时间。　　肿瘤累及大脑半球两个脑叶以上已有偏瘫但未侵及基底节、丘脑及对侧者，亦可作大脑半球切除术。　　肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，应注意保持神经功能适当切除肿瘤，避免遗有严重后遗症。可同时作颞肌下或去骨瓣减压术。亦可仅作活检后作减压术。丘脑肿瘤压迫阻塞第三脑室者，可作分流术，否则亦可作减压术。　　脑室肿瘤可根据所在部位从非重要功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑室梗阻。应注意避免损伤肿瘤邻近下丘脑或脑干，以防发生危险。脑干肿瘤除小的结节性或囊性者可作切除外，有颅内压增高者可作分流术。上蚓部肿瘤难以切除者亦可作分流术。　　病情危急者，幕上肿瘤宜先给予脱水药物治疗，同时尽快进行检查确诊，随即进行手术治疗。后颅窝肿瘤可先作脑室引流术，2～3天后待病情好转稳定，再行手术治疗。　　(2)放射治疗：用于体外照射的放射源有高电压x线治疗机、60Co治疗机、电子加速器等。后二者属于高能射线，穿透力强，皮肤剂量低，骨吸收量小，旁向散射少。加速器则剂量集中于预计的深部，超过此深度则剂量急剧下降，可保护病变后方的正常脑组织。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。照射剂量一般神经胶质瘤给予5000～6000cGy，在5～6周内完成。对照射野大放疗敏感性高的，如髓母细胞瘤，可给予4000～5000cGy。　　各种类型的神经胶质瘤对放射治疗的敏感性有所不同。一般认为分化差的肿瘤较分化好的为高。以髓母细胞瘤对放疗最为敏感，其次为室管膜母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤仅中度敏感，星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、松果体细胞瘤等更差些。对髓母细胞瘤及室管膜瘤，因易随脑脊液播散，应包括全椎管照射。　　(3)化学治疗：高脂溶性能通过血脑屏障的化疗药物，适用于脑神经胶质瘤。在星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级时，由于水肿而血脑屏障遭到破坏，使水溶性大分子药物得以通过，故有人认为选用药物时可以扩大至许多水溶性分子。但实际上在肿瘤周围区增殖细胞密集之处，血脑屏障的破坏并不严重。故选择的药物仍宜以脂溶性者为主。

贺晓生

颅内肿瘤胶质瘤详解

　　神经胶质瘤简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤。神经外胚层发生的肿瘤有两类，一类由间质细胞形成，称为胶质瘤；另一类由实质细胞形成，称神经元肿瘤。由于从病原学与形态学上还不能将这两类肿瘤完全区别，而起源于间质细胞的胶质瘤又比起源于实质细胞的神经元肿瘤常见得多，所以将神经元肿瘤包括有胶质瘤中，统称为胶质瘤。　　胶质瘤的分类方法很多，临床工作者往往采用的是分类比较简单的Kernohan分类法。各型胶质瘤中，以星形细胞瘤最多，其次为胶质母细胞瘤，其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经元性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同，如星形细胞瘤成人多见于大脑半球，儿童则多发在小脑;胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球;髓母细胞瘤发生于小脑蚓部;室管膜瘤多见于第4脑室;少枝胶质瘤大多发生于在脑半球。　　胶质瘤以男性较多见，特别在多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤，男性明显多于女性。各型胶质母细胞瘤多见于中年，室管膜瘤多见于儿童及青年，髓母细胞瘤几乎都发生在儿童。胶质瘤的部位与年龄也有一定关系，如大脑星形细胞瘤和胶质母细胞瘤多见于成人，小脑胶质瘤(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤)多见于儿童。　　胶质瘤大多缓慢发病，自出现症状至就诊时间一般为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史较短，较良性的或位于静区的肿瘤病史较长。肿瘤若有出血或囊变，症状会突然加重，甚至有类似脑血管病的发病过程。胶质瘤的临床症状可分两方面，一是颅内压增高症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、精神症状等;另一是肿瘤压迫、浸润、破坏脑组织所产生的局灶症状，早期可表现为刺激症状如局限性癫痫，后期表现为神经功能缺失症状如瘫痪。　　胶质瘤的诊断，根据其生物学特征、年龄、性别、好发部位及临床过程进行分析，在病史及体征基础上，采用电生理、超声波、放射性核素、放射学及核磁共振等辅助检查，定位正确率几乎是100%，定性诊断正确率可在90%以上。胶质瘤的治疗，以手术治疗为主，由于肿瘤呈浸润性生长，与脑组织无明确分界，难以彻底切除，术后进行放射治疗、化学治疗、免疫治疗极为必要。手术治疗的原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小又位于适当部位者可争取全部切除。位于额叶或颞叶的肿瘤，可作脑叶切除。当额叶或颞叶肿瘤范围较广不能全部切除时，可同时切除额极或颞极作内减压术。肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，宜注意保存神经功能，适当切除肿瘤，避免发生严重后遗症。脑室肿瘤宜从非功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑梗阻。位于丘脑、脑干的胶质瘤，除小的结节性或囊性者可作切除外，一般作分流术，缓解增高的颅内压后，进行放射治疗等综合治疗。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。　　胶质瘤的化学治疗倾向于联合用药，根据细胞动力学和药物对细胞周期的特异性，用几种药物以提高疗效。如亚硝基脲类药物与VCR、PCB联合应用，或与VM26、ADM、甲氨喋呤(MTX)、博来霉素(BLM)等联合应用。为提高局部药物浓度、降低全身毒性，亦可采用特殊给药途径，如通过Ommaya储液器，局部注入ADM、MTX。通过选择性导管从供应肿瘤血液的动脉注入肿癌药物。　　胶质瘤的免疫治疗，包括主动免疫接种肿瘤疫苗、淋巴结内注入免疫核糖核酸及应用免疫调节剂如左旋咪唑、PSK、PSP等也都在临床应用，可收到减轻放疗化疗反应，增强免疫力的作用。　　胶质瘤的抑制肿瘤血管生成疗法，目前“羥基它里宁”(bufotanine)是胶质瘤的抑制肿瘤血管生成疗法较最理想的以基因表达作用的药物。　　神经胶质瘤诊断　　根据其年龄、性别、发生部位及临床过程等进行诊断，并估计其病理类型。除根据病史及神经系统检查外，还需作一些辅助检查帮助诊断定位及定性。　　(1)脑脊液检查：作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。但颅内压显著增高者，腰椎穿刺有促进脑疝的危险。故一般仅在必要时才做，如需与炎症或出血相鉴别时。压力增高明显者，操作应慎重，勿多放脑脊液。术后给予甘露醇滴注，注意观察。　　(2)超声波检查：可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示肿瘤影像及其他病理变化。　　(3)脑电图检查：神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变。在较良性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等主要表现为局限性δ波，有的可见棘波或尖波等癫痫波形。大的多形性胶质母细胞瘤可表现为广泛的δ波，有时只能定侧。　　(4)放射性同位素扫描(Y射线脑图)：生长较快血运丰富的肿瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别。星形细胞瘤等较良性的神经胶质瘤则浓度较低，常略高于周围脑组织，影像欠清晰，有的可为阴性发现。　　(5)放射学检查：包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。头颅平片可显示颅内压增高征，肿瘤钙化及松果体钙化移位等。脑室造影可显示脑血管移位及肿瘤血管情况等。这些异常改变，在不同部位不同类型的肿瘤有所不同，可帮助定位，有时甚至可定性。特别是CT扫描的诊断价值最大，静脉注射对比剂强化扫描，定位准确率几乎是100%，定性诊断正确率可达90%以上。它可显示肿瘤的部位、范围、形状、脑组织反应情况及脑室受压移位情况等。但仍需结合临床综合考虑，以便明确诊断。　　(6)核磁共振：对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。　　正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。　　神经胶质瘤临床表现　　神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，自出现症状至就诊时间一般多为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病史多较长。肿瘤如有出血或囊肿形成、症状发展进程可加快，有的甚至可类似脑血管病的发展过程。　　症状主要有两方面的表现。一是颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等。另一是脑组织受肿瘤的压迫、浸润、破坏所产生的局部症状，造成神经功能缺失。　　头痛大多由于颅内压增高所致，肿瘤增长颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜和某些颅神经而产生头痛。大多为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，一侧大脑半球浅在的肿瘤，头痛可主要在患侧、头痛开始为间歇性，多发生于清晨、随着肿瘤的发展，头痛逐渐加重，持续时间延长。　　呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，是喷射性。在儿童可由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅窝肿瘤多见，故呕吐较突出。　　颅内压增高可产生视乳头水肿，且久致视神经继发萎缩，视力下降。肿瘤压迫视神经者产生原发性视神经萎缩，亦致视力下降。外展神经易受压挤牵扯，常致麻痹，产生复视。　　一部分肿瘤病人有癫痫症状，并可为早期症状。癫痫始于成年后者一般为症状性，大多为脑瘤所致。药物不易控制或发作性质有改变者，都应考虑有脑瘤存在。肿瘤邻近皮层者易发生癫痫，深在者则少见。局限性癫痫有定位意义。　　有些肿瘤特别是位于额叶者可逐渐出现精神症状，如性格改变、淡漠、言语及活动减少，注意力不集中，记忆力减退，对事物不关心，不知整洁等。　　局部症状则依肿瘤所在部位产生相应的症状，进行性加重。特别是恶性胶质瘤，生长较快，对脑组织浸润破坏，周围脑水肿亦显著，局部症状较明显，发展亦快。在脑室内肿瘤或位于静区的肿瘤早期可无局部症状。而在脑干等重要功能部位的肿瘤早期即出现局部症状，经过相当长时间才出现颅内压增高症状。某些发展较慢的肿瘤，由于代偿作用，亦常至晚期才出现颅内压增高症状。　　神经胶质瘤发病机理　　由于肿瘤逐渐增大，形成颅内占位病变，并常伴有周围脑水肿，当超过代偿限度时，即产生颅内压增高。肿瘤阻塞脑脊液循环或压迫静脉导致静脉回流发生障碍时，更加重颅内压增高。如肿瘤内发生出血、坏死及囊肿形成，可加快其进程。当颅内压增高达到临界点时，颅内容积继续有小量增加，颅内压将迅速增高。如进行颅内压监测，压力达到6.67～13.3kPa汞柱时，则出现高原波，高原波反复出现，持续时间长，即为临床征象。当颅内压等于动脉压时，脑血管麻痹，脑血流停止，血压下降，病人不久将死亡。　　肿瘤增大，局部颅内压力最高，颅内各分腔间产生压力梯度，造成脑移位，逐渐加重则形成脑疝。幕上大脑半球肿瘤可产生大脑镰下疝，扣带回移过中线，可造成楔形坏死。胼周动脉亦可受压移位，严重的可发生供应区脑梗塞。更重要的是小脑幕切迹疝，即颞叶内侧沟回通过小脑幕切迹向后颅窝移位疝出。同侧动眼神经受压麻痹，瞳孔散大，光反应消失。中脑的大脑脚受压产生对侧偏瘫。有时对侧大脑脚压迫于小脑幕边缘或者骨尖，产生同侧偏瘫。脉络膜后动脉及大脑后动脉亦可受压引起缺血性坏死。最后压迫脑干可产生向下轴性移位，导致中脑及桥脑上部梗死出血。病人昏迷，血压上升，脉缓、呼吸深而不规则，并可出现去大脑强直。最后呼吸停止，血压下降，心搏停止而死亡。幕下后颅窝肿瘤可产生枕骨大孔疝，小脑扁桃体向下移位疝出枕大孔。严重时延髓腹侧压迫于枕大孔前缘。幕上肿瘤亦可伴发枕大孔疝。致延髓缺血，病人昏迷，血压上升，脉缓而有力，呼吸深而不规划。随后呼吸停止，血压下降，脉速而弱，终致死亡。　　神经胶质瘤流行病学　　神经胶质瘤在颅内各种肿瘤中最为多见。在神经胶质瘤中以星形细胞瘤为最常见，其次为多形性胶质母细胞瘤，室管膜瘤占第三位。根据北京市宣武医院和天津医学院附属医院的统计，在2573例神经胶质瘤中，分别占39.1%、25.8%和18.2%。性别以男性多见，特别在多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤男性明显多于女性。年龄大多见于20～50岁间，以30～40岁为最高峰，另外在10岁左右儿童亦较多见，为另一个小高峰。　　各类型神经胶质瘤各有其好发年龄，如星形细胞瘤多见于壮年，多形性胶质母细胞瘤多见于中年，室管膜瘤多见于儿童及青年，髓母细胞瘤大多发生在儿童。各类型神经胶质瘤的好发部位亦不同，如星形细胞瘤多发生在成人大脑半球，在儿童则多发生在小脑;多形性胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球;室管膜瘤多见于第四脑室;少枝胶质细胞瘤绝大多数发生于大脑半球，髓母细胞瘤几乎均发生于小脑蚓部。

张洪钿

胶质瘤那些事详细告诉你

在日常工作中，患者会经常问我：他的脑瘤症状是语言障碍，我的脑瘤是视野缺损，还有患者是偏瘫，同样是胶质瘤，为什么我的尺寸小于他的还要手术，而他的可以保守治疗呢？这些都需要系统的回答，我们先了解一下令人发指的颅内肿瘤——胶质瘤！　　神经胶质瘤(Gliomas)亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。　　由于肿瘤逐渐增大，形成颅内占位病变，并常伴有周围脑水肿，当超过代偿限度时，即产生颅内压增高。肿瘤阻塞脑脊液循环或压迫静脉导致静脉回流发生障碍时，更加重颅内压增高。如肿瘤内发生出血、坏死及囊肿形成，可加快其进程。当颅内压增高达到临界点时，颅内容积继续有小量增加，颅内压将迅速增高。如进行颅内压监测，压力达到6．67～13．3kPa汞柱时，则出现高原波，高原波反复出现，持续时间长，即为临床征象。当颅内压等于动脉压时，脑血管麻痹，脑血流停止，血压下降，病人不久将死亡。　　肿瘤增大，局部颅内压力最高，颅内各分腔间产生压力梯度，造成脑移位，逐渐加重则形成脑疝。幕上大脑半球肿瘤可产生大脑镰下疝，扣带回移过中线，可造成楔形坏死。胼周动脉亦可受压移位，严重的可发生供应区脑梗塞。更重要的是小脑幕切迹疝，即颞叶内侧沟回通过小脑幕切迹向后颅窝移位疝出。同侧动眼神经受压麻痹，瞳孔散大，光反应消失。中脑的大脑脚受压产生对侧偏瘫。有时对侧大脑脚压迫于小脑幕边缘或者骨尖，产生同侧偏瘫。脉络膜后动脉及大脑后动脉亦可受压引起缺血性坏死。最后压迫脑干可产生向下轴性移位，导致中脑及桥脑上部梗死出血。病人昏迷，血压上升，脉缓、呼吸深而不规则，并可出现去大脑强直。最后呼吸停止，血压下降，心搏停止而死亡。幕下后颅窝肿瘤可产生枕骨大孔疝，小脑扁桃体向下移位疝出枕大孔。严重时延髓腹侧压迫于枕大孔前缘。幕上肿瘤亦可伴发枕大孔疝。致延髓缺血，病人昏迷，血压上升，脉缓而有力，呼吸深而不规划。随后呼吸停止，血压下降，脉速而弱，终致死亡。　　神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，自出现症状至就诊时间一般多为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病史多较长。肿瘤如有出血或囊肿形成、症状发展进程可加快，有的甚至可类似脑血管病的发展过程。　　症状主要有两方面的表现。一是颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等。另一是脑组织受肿瘤的压迫、浸润、破坏所产生的局部症状，造成神经功能缺失。　　头痛大多由于颅内压增高所致，肿瘤增长颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜和某些颅神经而产生头痛。大多为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，一侧大脑半球浅在的肿瘤，头痛可主要在患侧、头痛开始为间歇性，多发生于清晨、随着肿瘤的发展，头痛逐渐加重，持续时间延长。　　呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，是喷射性。在儿童可由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅窝肿瘤多见，故呕吐较突出。　　颅内压增高可产生视乳头水肿，且久致视神经继发萎缩，视力下降。肿瘤压迫视神经者产生原发性视神经萎缩，亦致视力下降。外展神经易受压挤牵扯，常致麻痹，产生复视。　　一部分肿瘤病人有癫痫症状，并可为早期症状。癫痫始于成年后者一般为症状性，大多为脑瘤所致。药物不易控制或发作性质有改变者，都应考虑有脑瘤存在。肿瘤邻近皮层者易发生癫痫，深在者则少见。局限性癫痫有定位意义。　　有些肿瘤特别是位于额叶者可逐渐出现精神症状，如性格改变、淡漠、言语及活动减少，注意力不集中，记忆力减退，对事物不关心，不知整洁等。　　局部症状则依肿瘤所在部位产生相应的症状，进行性加重。特别是恶性胶质瘤，生长较快，对脑组织浸润破坏，周围脑水肿亦显著，局部症状较明显，发展亦快。在脑室内肿瘤或位于静区的肿瘤早期可无局部症状。而在脑干等重要功能部位的肿瘤早期即出现局部症状，经过相当长时间才出现颅内压增高症状。某些发展较慢的肿瘤，由于代偿作用，亦常至晚期才出现颅内压增高症状。　　根据其年龄、性别、发生部位及临床过程等进行诊断，并估计其病理类型。除根据病史及神经系统检查外，还需作一些辅助检查帮助诊断定位及定性。　　(1)脑脊液检查：作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。但颅内压显著增高者，腰椎穿刺有促进脑疝的危险。故一般仅在必要时才做，如需与炎症或出血相鉴别时。压力增高明显者，操作应慎重，勿多放脑脊液。术后给予甘露醇滴注，注意观察。　　(2)超声波检查：可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示肿瘤影像及其他病理变化。　　(3)脑电图检查：神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变。在较良性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等主要表现为局限性δ波，有的可见棘波或尖波等癫痫波形。大的多形性胶质母细胞瘤可表现为广泛的δ波，有时只能定侧。　　(4)放射性同位素扫描(Y射线脑图)：生长较快血运丰富的肿瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别。星形细胞瘤等较良性的神经胶质瘤则浓度较低，常略高于周围脑组织，影像欠清晰，有的可为阴性发现。　　(5)放射学检查：包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。头颅平片可显示颅内压增高征，肿瘤钙化及松果体钙化移位等。脑室造影可显示脑血管移位及肿瘤血管情况等。这些异常改变，在不同部位不同类型的肿瘤有所不同，可帮助定位，有时甚至可定性。特别是CT扫描的诊断价值最大，静脉注射对比剂强化扫描，定位准确率几乎是100％，定性诊断正确率可达90％以上。它可显示肿瘤的部位、范围、形状、脑组织反应情况及脑室受压移位情况等。但仍需结合临床综合考虑，以便明确诊断。　　(6)核磁共振：对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。　　正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。　　脑胶质瘤的治疗方法　　对神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。并应争取作到早期确诊，及时治疗，以提高治疗效果。晚期不但手术困难，危险性大，并常遗有神经功能缺失。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内复发。　　(1)手术治疗：原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小者应争取全部切除肿瘤。浅在肿瘤可围绕肿瘤切开皮层，白质内肿瘤应避开重要功能区作皮层切口。分离肿瘤时，应距肿瘤有一定距离，在正常脑组织内进行，勿紧贴肿瘤。特别在额叶或颞叶前部或小脑半球的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等较良性的肿瘤，可获得较好的疗效。　　对位于额叶或颞叶前部较大的肿瘤，可作脑叶切除术，连同肿瘤一并切除。在额叶者切口后缘应在前**回前至少2厘米，在优势半球并应避开运动性语言中枢。在颞叶者后缘应在下吻合静脉以前，并避免损伤外侧裂血管，少数位于枕叶的肿瘤，亦可作脑叶切除术、但遗有视野偏盲。额叶或颞叶肿瘤如范围广不能全部切除，可尽量切除肿瘤同时切除额极或额极作内减压术，亦可延长复发时间。　　肿瘤累及大脑半球两个脑叶以上已有偏瘫但未侵及基底节、丘脑及对侧者，亦可作大脑半球切除术。　　肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，应注意保持神经功能适当切除肿瘤，避免遗有严重后遗症。可同时作颞肌下或去骨瓣减压术。亦可仅作活检后作减压术。丘脑肿瘤压迫阻塞第三脑室者，可作分流术，否则亦可作减压术。　　脑室肿瘤可根据所在部位从非重要功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑室梗阻。应注意避免损伤肿瘤邻近下丘脑或脑干，以防发生危险。脑干肿瘤除小的结节性或囊性者可作切除外，有颅内压增高者可作分流术。上蚓部肿瘤难以切除者亦可作分流术。　　病情危急者，幕上肿瘤宜先给予脱水药物治疗，同时尽快进行检查确诊，随即进行手术治疗。后颅窝肿瘤可先作脑室引流术，2～3天后待病情好转稳定，再行手术治疗。　　(2)放射治疗：用于体外照射的放射源有高电压x线治疗机、60Co治疗机、电子加速器等。后二者属于高能射线，穿透力强，皮肤剂量低，骨吸收量小，旁向散射少。加速器则剂量集中于预计的深部，超过此深度则剂量急剧下降，可保护病变后方的正常脑组织。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。照射剂量一般神经胶质瘤给予5000～6000cGy，在5～6周内完成。对照射野大放疗敏感性高的，如髓母细胞瘤，可给予4000～5000cGy。　　各种类型的神经胶质瘤对放射治疗的敏感性有所不同。一般认为分化差的肿瘤较分化好的为高。以髓母细胞瘤对放疗最为敏感，其次为室管膜母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤仅中度敏感，星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、松果体细胞瘤等更差些。对髓母细胞瘤及室管膜瘤，因易随脑脊液播散，应包括全椎管照射。　　(3)化学治疗：高脂溶性能通过血脑屏障的化疗药物，适用于脑神经胶质瘤。在星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级时，由于水肿而血脑屏障遭到破坏，使水溶性大分子药物得以通过，故有人认为选用药物时可以扩大至许多水溶性分子。但实际上在肿瘤周围区增殖细胞密集之处，血脑屏障的破坏并不严重。故选择的药物仍宜以脂溶性者为主。

贺晓生

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