病请描述：提起“遗传”一词，很多人就会想到双眼皮、身高、胖瘦、少白头、智商、秉性.....这些人们常常认为可以从父母亲大人那里“继承”来的“遗产”，而当医生与患者讨论另外一些与遗传学有关的问题时候，则往往招致质疑，在男科门诊，男科医生往往就被男性不育的病人质疑：医生，为什么要我做遗传学检查？是有遗传问题吗？要是我不能生小孩是遗传的话，我爸爸和妈妈怎么会生我呢.......？殊不知，医生所提到的遗传学问题或遗传学检测、咨询是与人体遗传物质有关的问题。那么做为现代男性较常见的不育人群应该了解哪些有关遗传的问题呢？ 一、什么是人的遗传物质？人的遗传物质主要集中在染色体，染色体存在于细胞核内。在人体内，每个细胞都有46条染色体，其中第1对到第22对叫做常染色体，为男女共有；第23对是一对性染色体，女性性染色体是两条x染色体，而男性是x染色体和y染色体各一条。精子和卵子的染色体上携带着遗传物质的基本单位—基因，在基因上携带着父母留给子女们宝贵的遗传信息。但这些遗传物资在由父母传递给子女时，也会发生改变。二、男性不育患者的遗传物质会出现哪些问题？男性不育的病因分类可根据生育能力分为绝对不育（无精子症）和相对不育（精子数量少或精子活力低等），按临床表现可分为原发性和继发性不育，按性器官病变部位可分为睾丸前性、睾丸性和睾丸后性。男性不育的原因比较复杂，约20%的男性不育与遗传有关，而无精症患者携带遗传缺陷的比例高达30%，因此建议所有无精子症患者进行遗传学筛查。 国内、外有人对男性不育患者研究发现，在无精子症患者中，染色体异常核型主要为性染色体数目异常和结构异常，在少精子症患者中主要为常染色体结构异常。染色体异常引起的男性不育虽有不同的临床表现，但是共同的特征是影响精子的发育，导致少精、无精或精子异常。 男性不育患者的遗传物质主要问题表现在以下几个方面：1、染色体数目异常。常染色体数目异常:人类体细胞的染色体为46条，23对，分别来源于父亲和母亲，称为双倍体；精子或卵子的23条染色体称为单倍体。常染色体数目异常，也会影响精子生成。如 21- 三体综合征，家族发病率高，表现为智力障碍、头面部四肢畸形和多脏器发育异常。本病合并有性腺功能减退，男孩常有隐睾、生精细胞数目减少或生精阻滞。患者多于 10 岁以前死亡，幸存者常无青春期发育，无生育力。性染色体数目异常：最常见的疾病是克氏(Klinefelter)综合征（染色体核型为 47，XXY），在非梗阻性无精子症患者中，发生率高达1/7。受影响的人通常由小而结实的睾丸，伴有输精管透明化和伴随的精子生成失败，其中90%的男性有无精子症，剩余男性有隐精症和严重的少精子症。研究表明，克氏综合征出现无精现象，是由于过多 X 染色体剥夺了Y染色体对男性决定作用，抑制了睪丸曲细精管的成熟，使其发生退行性变。临床早期表现为卵泡刺激素和黄体生成素显著增高，睾酮水平显著降低。但有趣的是，在嵌合的克氏综合征也存在精子甚至自然受孕。这种综合征在患者年轻时早期得到诊断明显是有利的，因为可以提早冷冻保存睾丸精子来保存生育能力。 2、染色体结构的异常。常染色体结构异常导致的男性不育与Y染色体或常染色体有关，常见结构异常有易位、倒位和缺失等。Y染色体改变主要是AZF的缺失有关，这些缺失又可以分为AZFa、AZFb和AZFc有关。常染色体结构异常主要主要是罗氏易位、倒位和相互易位。性染色体结构异常:Y染色体AZF区域微缺失被认为是导致原发性无精和少精的重要遗传因素。Y染色体由长臂和短臂构成，Y染色体长臂上有多个基因参与生精过程。多年研究，发现Y染色体上面存在一个关键的与生育相关的因子的区域，称为AZF区。如果这个区域的某一片段发生微小缺失，就可引起生精功能障碍，造成无精子或少精子，最终导致男性不育。医学上把Y染色体长臂上AZF区出现的微缺失，简称为Y染色体微缺失，又被称为无精子因子。微缺失60％为单纯AZFc区缺失，多数为无精症患者，1／3是严重少精症，半数以上可以从睾丸取到精子。涉及AZFa、和／或AZFb，及AZFb+c的更大缺失，则绝大多数为无精症，且从睾丸难以取到精子。 3. 基因突变 精子发生和成熟是一个复杂的过程。仅就睾丸特异性表达的基因就要1000多个，而且其他调节下丘脑-垂体-睾丸轴的基因就更多了。这些基因不仅数量众多，而且每一个基因的突变也缺少明显的特点，因此在10年前寻找基因突变导致的男性不育是非常困难的。 近十多年来高通量测序的技术为寻找基因突变提供了技术上的可能。近年来发现了多个男性不育相关基因，如位于人12号染色体的SYCP3，其基因突变与男性不育和女性的流产有关。极光激酶Ｃ基因（AURKC，位于19q13）的纯合突变导致大头的多倍体精子形成，并导致男性不育。SPATA16圆头精子症表现为一次射出的精液中全部都是圆头精子而无顶体精子，或一部分是圆头精子、同时伴有不同比例（20%~90%）的精子顶体缺乏，精液中全都是圆头精子的男性是没有生育能力的，这些患者即使是借助ICSI，生育率仍然很低。 三、什么情况下要做遗传检测或遗传学咨询？对于不明原因的无精子症、少精子症以及畸形精子症患者，可以进行遗传学咨询，以辅助明确病因；对于已经明确的遗传问题，要明确其对生育及子代影响，也有必要进行遗传学咨询。 据估计，数以千计的基因在精子发生中发挥作用，很可能许多不明原因的男性不育症患者由这些基因的突变导致，而且随着现代分子生物学和遗传学技术的发展，会有越来越多的与不育有关的新基因被发现.因此不明原因男性不育患者遗传学咨询将会日益受到重视。
戴继灿 2019-03-13阅读量1.1万
病请描述： 魔镜魔镜告诉我，谁是这个世界上最美丽的女人。其实王后想让魔镜说，自己是这个世界上最美丽的女人。后来，女人们没有找到魔镜，却有找到了性激素检测。河北省人民医院生殖遗传科张宁 很多女性朋友，怀孕前，流产后，或者怀不上孩子的时候都会在月经期第2~4天去医院进行性激素检查，评估卵巢功能。当月经期进行性激素检测，FSH＞10IU/L，或者FSH/LH＞3.5提示卵巢功能不好。许多医生和女性患者都深深的陷入了这个概念当中。甚至有些人同时在关注此时雌激素的水平也是类似的道理。我们什么时候才应当对一个女性的卵巢功能进行评估？一个女人需要反复的评估卵巢功能吗？每个月经周期女性的激素水平都会不同，或者说卵巢功能都会不一样，就像你每天睡醒以后精神状态不同一样。不仅女性每个月经周期性激素水平会不同，即使在同一个月经周期中不同的时间进行性激素检测得到的结果也会不同。再加上检测的误差，你的激素结果就变得更不可靠了。因此卵巢功能的评估也变得不可靠了。在我的许多文章中，我都在突出一个中心思想，检验的不可靠性与我们的过渡关注，而我们因该用一种相对的眼光去审视检验结果而不是一种绝对的态度。只有这些指标越处于一个极度的水平才能更好的去预测一个机体的状态。假如仅仅是轻度超越正常值范围，临床意义往往是有限的。生殖内分泌学的发展依托于试管婴儿技术的发展，试管婴儿技术的发展为生殖内分泌专业积累了大量的临床实验室数据。在进行试管婴儿助孕过程中，成本最高的一个步骤是取卵，一次取得女性的卵子越多，意味着将获得更多的受精卵，也意味着夫妇最终得到宝宝的概率将越高。因此在试管婴儿过程中需要对女性进行超促排卵以期获得更多的卵子。超促排卵过程中需要价格昂贵的高纯度促排卵药物，药物不是万能的，即使再昂贵的药物，也不能保证促排卵的效果一定恰如人意。此时女性自身卵巢功能的情况同样不容回事。因此在超促排卵前要对女性的卵巢功能进行一个相对可靠的评估，性激素检测结合超声检查。如果此时检验结果提示女性卵巢功能不好，可能提示促排卵效果不好，可以等几个月后再次复查，选择一个恰当的时机进行“超促排卵”以期达到更好的促排卵效果。 然而时过境迁，激素检查从有“针对性使用”变成了“普遍性使用”和“反复使用”。没有必要在所有女人怀孕之前或者在受挫折之后进行一个激素检测评估卵巢功能，甚至出生缺陷的妇女也在评估卵巢功能。而激素检查应当只对有排卵障碍的妇女或者超促排卵的妇女进行检测意义才比较明确，对于排卵障碍的妇女进行激素检测意义在于明确是哪种原因导致的排卵障碍，问题出在卵巢还是垂体，而不是定量的看卵巢功能的具体程度。 卵巢功能不好其实是应该量化的，但是量化分为三个状态就足够了，一种就是卵巢功能已经衰竭，一种就是卵巢功能开始走下坡路，另一种状态介于两者之间，没有必要也不可能做到再去量化了。只是通过激素检查很难进行量化，需要结合超声的情况，我们要用两条腿走路，超声对女性卵巢小卵泡数进行计数，这个检测要比激素检测更可靠。但是通常妇科超声不会对卵巢小卵泡数进行计数，而生殖科超声常规对小卵泡数进行计数。这就是专业生殖科超声和妇科超声的区别。 我们应当如何去对待对卵巢功能的评估？激素对卵巢功能的评估只是相对的评估而不是绝对的评估。是无法做到精确的。所以大家要了解的是卵巢功能的大致状态可以，而不是尽可能精确的去看待这个激素结果。所以多次反复复查激素水平去评估卵巢功能我认为是完全没有意义的。面对忽高忽低的激素水平带来的是情绪的大喜大悲，浪费了很多精力与财富。 当然关注类似问题的妇女往往面临的各种各样的困扰，例如不孕，自然流产，打算怀孕，出生缺陷，月经量少等等。 卵巢功能不好是没有好的治疗方法的，因为我们还做不到“逆生长”，卵巢功能走向衰竭是一个总体趋势，但是卵巢功能在走下坡路的时候却可以是时好时坏的。 卵巢功能不好并不等同于卵巢功能衰竭，也不能预测什么时候会发生卵巢功能衰竭，而这个卵巢功能从不好到卵巢功能完全衰竭往往还有很长的一段时间，完全没有必要过渡担心。当FSH水平在10~20IU/L，或者只是FSH与LH比值出现增高时，我们要做的是抓紧时间而不是想办法用药物逆转时间或者过渡的担心。一个女人的绝经年龄应当和母亲的绝经年龄是接近的。当女性进行激素检查之后被告知卵巢功能不好，很多患者已经忘了自己来医院就诊的初衷。有的人是因为自然流产后为了再怀孕，就查了激素，被告知卵巢功能不好，就开始担心卵巢功能不好，就开始治疗卵巢功能不好。这时在许多患者的思维模式里边就形成了治好卵巢功能不好就能解决生育问题的暗示，就可以不自然流产。卵巢功能下降仅仅是代表生育能力的减退，而你想怀孕最重要的是去怀孕而不是要让卵巢功能变好。卵巢功能不好导致不孕主要是因为排卵出了问题和排卵后的黄体功能不足（排卵后雌孕激素产生不足）。而卵巢功能不好导致流产的原因也是和黄体功能不足有关系的。所以卵巢功能不好影响到排卵了那你就去促排卵，影响到黄体功能了就排卵后补充雌孕激素。促排卵和补充雌孕激素我们都有可靠的药物，逆转卵巢功能却没有可靠的药物，但却是人们向往的。我们应该用最有效的治疗方式直接针对自己的目的去用药。而不是停留在反复进行激素检查评估自己的卵巢功能。这就陷入治症而不是治病的错误方向。 曾经有一个40多岁的女性，把激素报告放到我的面前对我说：“大夫，我卵巢早衰了，怎么办”。我说：“大姐，女性的卵巢28岁以后就开始走下坡路，32岁以后下降的速度会加快，35岁以后的下降速度会越来越快，按您的年龄也不能说是卵巢早衰了吧。完全是属于生理性衰退。您现在的情况只是卵巢衰退还没有到衰竭。如果您现在没有孩子，十分想要一个孩子，那么我可以帮您试试。假如您现在已经有孩子了，只是想要二胎，我跟您说，您这种情况恐怕治疗效果不好，花费高，效果相对不可靠。您考虑一下还要不要尝试要二胎。”看病不就是找个明白人说句明白话吗？看病不是能治的不能治的都要治。秦始皇都没有做到的事情您能做到吗？ 经常有女性拿着自己的激素检测报告单问我，你说我的卵巢功能怎么样。而且这些性激素报告往往是几个月之内连续检测的。在我看来就好像患者在不停的问我，大夫你说我美不美。我可以安慰你两次，但是我不能每次都说瞎话吧。你想要的是孩子，我管你美不美干什么？我不用管你美不美我给你解决排卵和黄体功能不足的问题就可以了。 我对很多医生也很不解，要医生干什么用的，人家排卵出了问题你不直接解决排卵的问题你总评估人家卵巢功能干什么？你医生能做的不就是人家卵巢功能不好的时候给人家促排卵帮一把吗？你干什么老想着给人逆转卵巢功能？对症处理要比针对病因治疗更可靠，但是许多人却在盲目针对所谓的病因进行治疗。 卵巢功能下降导致自然流产风险增加有两种可能，一个是卵子携带遗传物质异常的风险增加，这个我们没有办法改变。另一个可能就是黄体功能不足，表现为排卵后难以分泌充足的雌孕激素，而此时改变这一点我们却是很容易就可以做到的，排卵后3天就可以人为给予补佳乐口服和阴道给予安琪坦补充。在孕激素补充时绝不是黄体酮胶囊与胶丸。而当黄体功能不足到一定程度之后就会表现为不孕而不是自然流产。 至于月经量少的患者就更没有必要为此而纠结，太多人关注自己月经量的变化，而其实假如您想要孩子也不用太关注自己的月经量。月经量少只是一个症状而不是一个病。直接问自己想要什么？想要孩子还是想要月经量多，两个只能选一个。如果只是为了增加月经量没有必要去用雌孕激素补充，也不会有太明显的效果。有些人为了让自己月经量多去吃中药，我觉得完全没有必要，首先月经量少不能代表是卵巢功能不好，而即使卵巢功能不好吃中药也不能逆转，如果只是希望月经量多在月经期吃一些阿司匹林就可以办到何必去花那么多钱去吃中药呢？ 对于那些没有生育要求的女性，虽然改善卵巢功能是不可能的，但延缓卵巢功能下降却是可行的，女性的卵巢就像一个存钱罐，花一个少一个。延缓女性卵巢功能衰退的办法很简单，就是“节省”，用药物抑制排卵。现在有很成熟的第三代口服避孕药可以抑制女性排卵，从而延缓卵巢功能的衰退。如妈富隆，达英35，优思明。此类药物禁用于60岁以上的妇女。对于已经绝经的妇女，我们虽然不能让您的卵巢重生，但是可以模拟您的卵巢在您体内释放激素。我们都知道更年期症状和雌激素衰退有关系，此时人为给予雌孕激素不就可以了吗？这么多年来绝经后雌孕激素的补充治疗磕磕绊绊的发展缓慢就是因为给多大剂量以及雌孕激素比例的问题，现在这方面的经验还算成熟了，这方面目前比较尖端的药物有芬吗通。对于20~30岁卵巢功能就衰竭的女性，不论什么时候采血FSH水平＞40IU/L就可以诊断卵巢功能衰竭了。其中很多和遗传有关系，此外还有腮腺炎病毒感染有关。这些是没有好的办法让你们有孩子了，也是只能人为给予一些雌孕激素补充作为对症治疗。能解决的也是来月经，预防骨质疏松。所以用上药就来不用药就不来了。但是用药让你来月经不是目的，而是副作用，真正的目的是补充雌激素以减少雌激素减退带来的不良影响，例如骨质疏松，韧带皮肤水分丢失等，但是补充雌激素后又会对子宫内膜产生不良影响，所以要后期给予孕激素以拮抗雌激素对子宫内膜的不良影响，而此时孕激素保护了子宫内膜，但是副作用就是要每个月来一次月经。卵巢功能不好的治疗重心在于减少卵巢功能不好带来的影响，而不是改变卵巢功能不好。 画龙画虎难画骨，知人知面不知心。知识不是简单的死记硬背，也不是熟背《孙子兵法》就能成为孙武。生殖内分泌专业有着自己的专业领域，不是妇科医生通过简单的理论学习就可以轻易的接触到的。有的时候我们不应当只知道这些简单的教条知识，同样应该知道这些经验是怎么来的，或者这些知识仅适用于什么情况。知识不等于智慧，善用知识才是智慧。
张宁 2018-11-26阅读量2.1万
病请描述： 在我一年半小儿神经外科培训中，经常看到成年后的儿童脑肿瘤病人回来随访。有的虽然是带瘤生存但是社会功能保存得非常完好，回想国内的治疗现状，巨大的使命感油然而生。我每周都参加芝加哥儿童医院的Brain Tumor Board，这是一个非常有利于脑肿瘤患儿个体化医疗的多学科讨论平台。来自神经外科、神经内科、放疗科、肿瘤化疗科的专家们对新发或者随访的病人开展讨论，结合循证医学和分子标记，制定序贯而综合的治疗方案。 脑肿瘤是小儿时期最常见的肿瘤，在恶性疾病中的发病率仅次于白血病。各年龄均可患病，但5-8岁是本病的发病高峰。儿童脑肿瘤的治疗有着与成人不同的规律，比如成人化疗金标准的替莫唑胺迄今在儿童患者中没有表现出令人信服的疗效。儿童脑肿瘤的治疗主要包括手术、放疗和化疗以及新兴的生物治疗、基因治疗、免疫治疗。因为肿瘤生长的部位多为“要害”，小儿神经外科围手术期的处理要求高、难度大，为保障患儿生存预后、生活质量以及正常的神经智能发育，在明确肿瘤病理诊断的情况下应该积极开展个体化治疗。儿童脑肿瘤的治疗目标，在我国正在从存活走向长期健全，这是时代对我们这一代小儿神经外科医师提出的使命。 综合治疗给病人带来的益处： 1. 部分肿瘤对放化疗非常敏感，可以替代手术。 部分儿童脑肿瘤对放化疗尤其敏感，以至于手术治疗已经退出一线治疗的舞台。比如说鞍区的生殖细胞肿瘤对放疗和化疗都是非常敏感的，而非生殖细胞瘤对化疗敏感。目前对于此类脑肿瘤，不建议侵入性的手术切除，因为肿瘤本身较易播散，切除的程度并不能预测治疗的预后。 2. 综合治疗是对手术的有力补充。 髓母细胞瘤对放疗极为敏感，单纯接受手术而不接受放疗的患者多数在2年内复发，放疗的应用使这一恶性肿瘤患者的生存有了根本改变。如复发而不宜再接受放疗者可接受化疗。儿童髓母细胞瘤接受手术全切除联合术后放疗，5年生存率可达43%～51%，甚至现在可以高达80%。对髓母细胞瘤术前或术后脑室内或脊髓有播散者首选化疗。未切除完全的胶质瘤(如少突胶质瘤和混合性胶质瘤等)术后应采用局部放疗，对垂体腺瘤和未彻底切除的脑膜瘤等均需采用放疗，手术全切除加放疗是延长生存期的关键。另外对于3岁以上未完全切除的星形细胞瘤局部给予放疗，有助延长生存期。 3. 综合治疗控制转移。 儿童室管膜瘤或室管膜母细胞瘤术前即有1/3的病例发生转移，由于肿瘤细胞在脑脊液循环系统中可能到处种植播散生长，全切除治愈比较困难。肿瘤除了局部手术外，对全脑及全脊髓轴也应该予以放疗，这样手术联合放疗的5年生存率为27%～58%，亦有报告效果较好者的5年生存率高达73%。 4. 综合治疗有效缓解肿瘤症状。 儿童颅咽管瘤显微镜下全切除者仍有复发危险，有人报告全切未放疗者10年复发率为19%，而加用放疗者为0，故无论肿瘤切除程度如何，术后皆需放疗。对于颅咽管瘤术后囊肿压迫影响视神经通路或者垂体激素分泌功能者，放疗能有效缓解症状。对于位于基底节或功能区皮层的恶性脑肿瘤，化疗可以保存正常神经功能的前提下有效得缓解症状。 5. 综合治疗对于延长病人的生存日期意义重大。 儿童胶质母细胞瘤接受手术加放疗后生存期超过5年者不到10%，而儿童脑干胶质瘤适合手术者不到10%，桥脑及延髓肿瘤多为弥散性生长，效果较差，放疗是对这种类型肿瘤唯一的治疗方法，有时放疗后症状明显好转甚至消失，有个别可以长期不复发。 6. 综合治疗为接受将来发达的医疗技术争取时间。 在临床实践中，部分病人初次手术后虽然病灶有复发，但是经过化疗和放疗，往往延长了生存时间。在科技日新月异的今天，这点显得尤为重要。纵观今日的新兴技术比如质子重离子放疗以及免疫治疗，仿佛还是昨日地平线上的启明星。综合治疗在保证患儿生命质量的前提下延长的生存时间恰恰为明日更先进的医疗技术争取了时间，家长们一定要保持信心。 综合治疗的不利之处： 当然我们也要辩证得认识综合治疗的两面性，大多数情况下儿童脑肿瘤是多种手段的共同作用，单一方法都存在局限性。在充分认识、扬长避短的基础上，制定更加合理的个体化治疗方案，才能使患儿最受益。 1. 放疗存在年龄限制。 婴幼儿期的脑肿瘤对放射治疗的耐受性差，而且对3岁以内的脑肿瘤采用放疗，并发症和后遗症也是担忧之一。儿童期放疗可造成生长激素分泌不足，使患儿生长发育迟缓，另一方面，放射线可造成脱髓鞘而影响患儿智力减退和智商降低，造成认知功能差，学习有一定困难。 2. 化疗可能给病人带来全身毒性副作用。 化疗的原理就是攻击生长代谢速度快的细胞，化疗药物在攻击恶性肿瘤细胞的同时，也杀伤了那些生长速度快的正常细胞，这个过程中产生了毒副作用。主要包括恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、白细胞及血小板减少等，特定药物还会造成心脏、肝脏、肾脏毒性。儿童由于正常机体处于生长发育的旺期，毒副作用和脏器损伤相对成人尤其明显，部分病例甚至被迫中止治疗。5~10%的患儿在化疗结束后5~10年后往往出现危及生命的晚期心血管毒性症状。 3. 过度的“综合治疗”可能造成二次肿瘤。 在生存期不断延长的今天，儿童时期曾患癌症的存活者中有1/4的晚期死亡是由于治疗相关作用例如二次肿瘤或者心功能障碍等导致的。儿童时期癌症幸存者在20年里将有8－10％面临二次肿瘤的威胁。可能会诱导突变的放疗和化疗作用于有基因易感性人群而导致恶性肿瘤。细胞毒性导致的二次肿瘤的威胁与放化疗的累积剂量有关。反复多次的放化疗可能诱发了日后的二次肿瘤。 目前综合治疗的概念正在从传统的放化疗扩展到生物治疗、免疫治疗等。通过检测室管膜瘤的手术病理标本，可以明确有无BRAF等位基因的突变，为针对性得使用抑制剂进行生物治疗提供指导。以往治疗非常棘手的恶性胶质瘤/胶质母细胞瘤，通过分离纯化肿瘤细胞的配体，制备成免疫制剂后回输体内的初步疗效显得非常有临床实践的前景。这些技术从实验室很快地走向病床，成为抗击病魔新的有效武器。面对儿童脑肿瘤，在明确病理诊断的情况下，综合应用多项技术，制定个性化的治疗方案，对延长生存周期提高生命质量都是非常有帮助的。
沈文俊 2018-07-15阅读量1.0万